脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）是男性智力残疾的最常见原因，其中每3600名出生的男孩中就有一人受到影响。这种综合征还能够导致自闭症状，如社交和沟通障碍，以及注意力问题和活动过度。目前，这种疾病是无法治愈的。
脆性X染色体综合征是由X染色体上的FMR1基因发生突变引起的。甲基化会阻止这个发生突变的基因表达。已证实在大脑发育期间，缺乏FMR1编码的蛋白会引起与这种综合征相关的神经元过度兴奋。如今，在一项新的研究中，来自美国怀特黑德生物医学研究所的研究人员首次使用他们开发的一种移除甲基化的改进型CRISPR / Cas9系统恢复了受这种疾病影响的神经元中的FMR1基因活性，这提示着这种方法可能经证实是一种靶向由异常甲基化引起的疾病的有用范例。相关研究结果于2018年2月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene”。论文通信作者为怀特黑德生物医学研究所创始成员Rudolf Jaenisch。
这项研究是首个直接的证据表明对FMR1基因的特定片段进行去甲基化能够重新激活这个基因，从而拯救受脆性X染色体综合征影响的神经元（以下称脆性X染色体综合征神经元）。
FMR1基因序列包括一系列三核苷酸（CGG）重复序列，并且这些重复序列的长度决定了一个人是否会患上脆性X染色体综合征：该基因的正常版本包含5～55个CGG重复序列，而具有 56～200个CGG重复序列的基因版本被认为具有更高的风险产生这种综合征的一些症状，而那些超过200个CGG重复序列的基因版本将会产生这种综合症。
迄今为止，将FMR1中过多的CGG重复序列与脆性X染色体综合征相关联在一起的机制尚未得到很好的理解。但是论文第一作者、Jaenisch实验室博士后研究员Shawn Liu和其他人认为这些核苷酸重复序列上存在的甲基化可能在抑制这个基因的表达中发挥着重要的作用。
为了检验这一假设，Liu利用他最近与Jaenisch实验室博士后研究员Hao Wu共同开发的一种基于CRISPR/Cas9的技术移除FMR1中的这些重复序列上的甲基化标签。这种技术能够添加或删除特定DNA片段的甲基化标签。移除这些甲基化标签会让FMR1基因的表达恢复到正常的水平。关于这种技术的详细介绍发表在2016年9月22日的Cell期刊上，相关论文标题为“Editing DNA Methylation in the Mammalian Genome”。
Jaenisch说，“这些结果是非常令人吃惊的---这项研究几乎完全恢复了FMR1基因的野生型表达水平。通常当科学家测试治疗性干预措施时，他们仅实现部分恢复，因此这些结果是非常显著的。”
这个重新激活的FMR1基因拯救由受到脆性X染色体综合征影响的诱导性多能干细胞（以下称X染色体综合征ips细胞）产生的神经元，从而逆转与这种综合征相关的异常电活动。当将被拯救的神经元移植到小鼠的大脑中时，FMR1基因在这些神经元中的活性保持至少3个月的时间，这表明这种受到校正的甲基化可能在这种小鼠中是可持续的。
Liu说，“我们证实这种疾病在神经元水平上是可逆的。当我们移除由脆性X染色体综合征ips细胞产生的神经元中的CGG重复序列上的甲基化时，我们实现了FMR1基因的完全激活。”
这种基于CRISPR/Cas9的技术也可能用于治疗由异常甲基化引起的其他疾病，包括面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy）和印记疾病。
Jaenisch说，“这项研究验证了这种靶向基因甲基化的方法，而且这将成为科学家们按照这种方法治疗其他疾病的范例。”
