2024年5月24日，哈佛医学院A. Sloan Devlin通讯在Cell发表题为Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas的文章，该研究发现，特定的人类肠道细菌，特别是Gordonibacter和Eggerthella属的成员，具有将糖皮质激素转化为孕激素的能力，揭示了微生物群体与宿主生理之间错综复杂的相互作用。
该研究的关键发现源于作者对胆汁中丰富的胆汁糖皮质激素（biliary glucocorticoid）3α5αTHDOC（tetrahydrodeoxycorticosterone）的显著转化的观察。通过称为21-脱氢化（21-dehydroxylation）的过程，肠道细菌去除了C21位置的羟基，将3α5αTHDOC转化为四氢孕酮（tetrahydroprogesterone, THP），一类具有广泛生理效应的孕激素。值得注意的是，研究人员发现，人类和小鼠的微生物群落都具有执行这种非凡的21-脱氢化反应的能力。有趣的是，来自怀孕女性的粪便样本中THP的水平显著升高，大约高出非怀孕个体的两个数量级。这一有趣的观察表明，微生物群体可能在怀孕期间孕激素水平的激增中发挥作用，可能对宿主生理和健康产生影响。
通过一系列精细的实验，研究人员确定了负责这种代谢转化的关键参与者。他们发现，人类肠道细菌Gordonibacter pamelaeae和Eggerthella lenta具有将3α5αTHDOC 21-脱氢化为THP的能力。然而，这种活性依赖于氢气（H2）的存在，而氢气是肠道细菌在发酵过程中产生的。研究人员证明，共生细菌大肠杆菌（Escherichia coli）产生的H2气体是促进E. lenta维持21-脱氢化能力所必需的。共培养实验和遗传操作证实，大肠杆菌中负责H2产生的甲酸脱氢酶（formate-hydrogenlyase）复合体在这种代谢转化中发挥了关键作用。进一步地，在H2环境下维持E. lenta单培养足以促进21-脱氢化，强调了这种气体在驱动肠道细菌次级代谢中的关键作用。
通过比较基因组学和功能研究，研究人员鉴定了一个四基因簇（four-gene cluster）Elen_2451–Elen_2454作为E. lenta中负责21-脱氢化的遗传决定因素。该基因簇编码一个钼（molybdenum, Mo）依赖的氧化还原酶和一个铁硫结合域蛋白，提示了涉及单电子化学的潜在机制。同源和异源表达研究进一步验证了该基因簇在赋予21-脱氢化活性中的作用。有趣的是，宏基因组分析显示，来自怀孕个体的粪便样本中富含携带Elen_2451–Elen_2454基因簇同源物的细菌，表明微生物群体组成与怀孕期间THP水平升高之间存在潜在联系。此外，将来自怀孕供体的粪便微生物群移植到无菌小鼠体内导致体内THP产量增加，为妊娠相关微生物群体在这一代谢转化中的作用提供了有力证据。
研究人员还表明，将无菌小鼠与菌株E. lenta 14A和大肠杆菌共定植会导致粪便中THP水平升高，表明这种代谢活动在体内发生并依赖于Elen_2451–Elen_2454基因簇。除了大肠杆菌之外，研究还表明，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌在内的各种其他肠道细菌都具有在E. lenta中诱导21-脱氢化的能力，这表明肠道微生物群体内这种代谢转化具有更广泛的生态背景。
这项研究的意义深远，因为它揭示了一种先前未知的，肠道细菌将宿主产生的一类类固醇转化为具有不同生物功能的另一类类固醇的机制。作者发现肠道细菌可以产生的孕激素包括神经类固醇别孕烯醇酮（3α5αTHP），是一种FDA批准的用于治疗产后抑郁症的药物，引发了关于这种细菌代谢对宿主生理的潜在影响，尤其是在妊娠和女性健康的背景下的一些有趣问题。此外，发现氢气在促进这种高度还原性转化中的关键作用为理解气体如何调节肠道微生物群体的次级代谢开辟了新的途径。这项研究为未来调查细菌产生的孕激素的生物分布和生理效应，以及气体驱动的微生物代谢对宿主-微生物相互作用和人类健康的更广泛影响奠定了基础。
