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《Mol Biol Evol：对HIV毒力的可遗传性获得新的重要见解》

  • 来源专题：再生医学与健康研发动态监测
  • 编译者： malili
  • 发布时间：2017-10-13

  • 尽管人们开展了25多年的英勇的研究工作，HIV仍然在人群中有害地持续存在，这部分上归结于它具有独特的利用它的人类宿主的能力，不断地适应和发生突变，从而增强它的传染性和毒力。

    在一项新的研究中，以一群HIV感染者（2014年的瑞士艾滋病病毒队列研究）为研究对象，来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）等17个研究机构的研究人员如今研究了HIV毒力的所有方面，特别关注它如何破坏人免疫系统。相关研究结果于2017年10月3日在线发表在Molecular Biology And Evolution期刊上，论文标题为“Dissecting HIV Virulence: Heritability of Setpoint Viral Load, CD4+ T Cell Decline and Per-Parasite Pathogenicity”。

    这项研究探究了HIV毒力的三种不同方面的可遗传性：置位点病毒载量（set point viral load, SPVL），通过测量血液中的HIV数量来衡量这种病毒利用宿主的能力；CD4+ T细胞下降，衡量这种病毒导致的损伤；相对于SPVL的CD4+ T细胞下降，衡量一种给定的利用水平下的损伤，也被称作每种病原体的致病性（per pathogen pathogenicity, PPP）。PPP衡量一种病毒毒株的毒力，而无需考虑它在被感染者中的载量。

    他们研究了以CD4+ T细胞降低率衡量的HIV毒力和PPP是否可从供者遗传到受体中，因而不完全依赖于病毒群体的环境（即人类宿主）。

    利用瑞士艾滋病病毒队列研究中匹配的供者-受者和系统发育方法，他们提出HIV毒力和它对人免疫系统的影响是可遗传的。他们发现CD4+ T细胞下降和PPP的遗传率是17%。

    论文通信作者、苏黎世联邦理工学院综合生物学研究所的Roland Regoes说，“HIV基因型主要通过调节PPP来影响它的毒力，而通过SPVL带来的间接影响是较小的。”

    基于这些研究结果，Regoes和论文第一作者Frederic Bertels等人对HIV基因型在感染严重性上发挥的作用提出了新见解。

    通过对HIV毒力的不同方面的新认识，这项研究将促进对HIV和其他病原体的进一步探索。（生物谷 Bioon.com）

    参考资料：

    Frederic Bertels Alex Marzel Gabriel Leventhal et al. Dissecting HIV Virulence: Heritability of Setpoint Viral Load, CD4+ T Cell Decline and Per-Parasite Pathogenicity. Molecular Biology and Evolution, Published online:03 October 2017, doi:10.1093/molbev/msx246

  • 原文来源：http://news.bioon.com/article/6711338.html
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相关报告

  • 《首个儿童遗传性血管性水肿药物Cinryze获批》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-04
    • 日前，美国FDA批准Shire（夏尔）公司旗下Cinryze（C1酯酶抑制剂），用于6岁及以上儿童遗传性血管性水肿（HAE）患者预防疾病发作。值得一提的是，这也是首款获批的皮下注射型C1酯酶抑制剂（C1-INH）。 Cinryze早在2008年就被FDA批准用于青少年和成年人HAE的治疗。本次批准进一步扩展了Cinryze的适用患者群为6岁及以上儿童。 本次Cinryze获批，是基于一项多中心单盲III期研究结果。该研究评估了不同剂量的Cinryze在12例7~11岁患儿中的疗效和安全性。结果表明：与未接受治疗时的基线水平相比，500单位和1000单位的Cinryze能够将患者水肿发作的次数分别减少71.1%和84.5%。这两种剂量都可以降低水肿发作的严重程度并且减少急性疗法的需求。 在不良反应方面，主要包括：头疼、恶心、发热和注射部位红斑。这些不良反应均可控，未出现严重到导致患者中止临床试验的情况。 什么是HAE 血管性水肿是一种罕见的常染色体显性遗传病，多为杂合体方式遗传。全球发病率约为1/10000~50000，且约80%的患者有家族史，约50%~75%的患者在12岁前发病。 美国宾州州立大学克雷格教授指出：大部分HAE患者的病因是由于编码C1-INH蛋白的基因出现突变，导致其编码产物C1-INH合成减少或活性降低，所以又称为C1酯酶抑制物缺乏症。C1-INH缺乏会导致缓激肽（bradykinin）的过度生成，促进血管中的液体渗入到周围组织中，引起血管通透性增高、血浆外渗，导致患者身体的不同部位反复出现水肿，影响患者正常生活。 临床表现有：发作性、局限性、非凹陷性皮肤及黏膜水肿，无痛无痒、无红斑，主要累及肢体、颜面、上呼吸道及胃肠道等组织疏松处（眼周、口唇和外生殖器），影响其真皮深部及皮下组织小血管。可因拔牙（约占诱因的50%）、外伤、雌激素、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、精神紧张等诱发。累及肠道可出现腹痛/绞痛、恶心、呕吐及水样泻；累及上呼吸道可引起喉头水肿及/或窒息等。肿胀于几小时内进行性发作，12～36小时达高峰，1～3天自行缓解。 由于HAE临床表现复杂，极易造成误诊误治，约有30%~50%的患者可因突发喉水肿窒息而亡。鉴于HAE潜在的致死风险，对该疾病的预防性治疗显得尤为重要！ 关于Cinryze Cinryze的活性物质是从人类血浆中提取的C1-INH，它通过静脉注射被注射到患者血液中，从而提高患者血液中C1-INH水平。C1-INH治疗通过替代该缺陷蛋白质并帮助患者调节发作过程中血管舒缓激肽的释放而解决HAE的基础病因。患者每隔3~4天接受一次Cinryze的治疗来预防血管性水水肿的发生。 “该药的获批，让那些6岁的患儿也有了新的治疗选择。”美国遗传血管性水肿协会主席Anthony Castaldo说。
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  • 《Nature：鉴定出导致血癌前疾病的遗传性变异和获得性突变》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-16
    • 克隆性造血（clonal hematopoiesis）是一种与年龄相关的白细胞病症。它与较高的某些血癌和心血管疾病风险相关联。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和哈佛陈曾熙公共卫生学院等研究机构的研究人员鉴定出首批已知的遗传性基因变异中的一些基因变异能够显著增加一个人患上克隆性造血的几率。相关研究结果于2018年7月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Insights into clonal haematopoiesis from 8,342 mosaic chromosomal alterations”。论文通信作者为哈佛医学院的Po-Ru Loh、Giulio Genovese、Steven A. McCarroll和哈佛陈曾熙公共卫生学院的Alkes L. Price。 这些研究结果应该有助于阐明几个关于克隆性造血的问题：它是如何产生的，为什么它发生在10％以上的年龄在65岁以上的人体中以及我们遗传的基因组如何影响我们在以后的生活中获得的突变。 在过去10年的一系列研究中，人们已发现这种病症的特征是遗传异常的白细胞堆积，这些白细胞可能变成癌细胞或导致动脉粥样硬化斑块中的炎症，这是心脏病发作和中风的一种强效的风险因素。 McCarrol说，“克隆性造血越来越被认为是未来疾病风险的一种重要的生物标志物，但是我们并不知道它是由什么导致的。”他说，“这些发现揭示出遗传事件---一些遗传事件是遗传性的，其他的遗传事件是获得性的---发生的特定顺序导致这些异常的血细胞产生。” 这项研究还得出了令人吃惊的结论：遗传性基因变异和获得性突变之间要比之前所理解的存在着更多的关联性。人们一般认为获得性突变会随着时间的推移随机地发生，而且是自发性出现的或者是在接触紫外线等有害物质后出现的。但是，这些研究人员发现了一些例子，在这些例子中，遗传性基因变异导致在生命后期出现特定的获得性突变，或者让携带着获得性突变的细胞比其他细胞具有生长优势。 McCarroll 说，“从概念上讲，这项研究中最有趣的事情之一就是模糊了遗传性基因变异和获得性突变之间的区别。遗传的等位基因经证实对之前被认为是一个更加随机的过程产生了强大的影响。” 不成比例 在正常情形下，在人体的1万至2万个造血干细胞中，每个造血干细胞都会为身体的全部细胞提供大致相同数量的成熟血细胞。结果就是产生数千亿个血细胞。 当单个造血干细胞获得导致它产生更多的血细胞（包括白细胞）的突变时，克隆性造血就会发生。几年后，这些发生突变的血细胞因增殖得更快或者存活更长的时间而在与正常的血细胞的竞争中胜出。单个发生突变的造血干细胞产生的后代细胞可能占人体内白细胞总数的2％，或20％，或90％以上，而不是正常时的0.0001％。这些遗传上占优势的血细胞被称为亚细胞克隆（subclone）。 来自McCarroll实验室和其他人的之前研究已表明仅一些亚细胞克隆会造成麻烦。比如，仅大约10％的克隆性造血患者在之后会患上血癌。即便如此，这种风险也要比美国总人口高出10倍。 在这项新的研究中，McCarroll团队着手了解基因组中的哪些部分在亚细胞克隆中发生突变，哪些突变是最有害的，以及这些亚细胞克隆是如何产生和扩大其数量的。 为此，Loh和Genovese开发了一种数学方法，从而允许他们在早期---当亚细胞克隆占人血细胞的比例低至1％时----识别出这些亚细胞克隆。之前的检测亚细胞克隆的方法是不精确的，除非它们占人体白细胞的比例已增加到至少15％～20％。 凭借他们的新技术，Loh和Genovese分析了15.1万名向英国生物银行（UK Biobank）捐赠 了样品的人的血液中的DNA。 毕竟不是那么随机的 这种敏感度的提高使得这些研究人员能够在8000多名参与者中找到这样的亚细胞克隆，其中很多参与者已获得类似的突变。令这些研究人员吃惊的是，携带着类似的获得性突变的参与者通常在这些获得性突变的附近发生罕见的遗传性基因变异。进一步的研究证实这绝非巧合；这些遗传性基因变异对人们是否在以后的生活中获得其他的突变产生强大的影响。 Loh说，“当Giulio提出探究遗传性基因变异的影响时，我从没想过会发现任何引人关注的东西。当我第一次看到这些研究结果时，存在的关联性是如此强烈以至于我想知道是否是代码中存在错误。” 这些研究人员随后能够找出遗传性基因变异让人们易于产生亚细胞克隆的特定方式。遗传性基因变异和获得性突变通常出现在基因组的相同部分上。一些遗传性基因变异让染色体上的某些位点更容易在未来发生突变。其他的遗传性基因变异为未来的突变创造了简便的方法，以便增加细胞增殖速率。在某些情况下，一种遗传性基因变异让一个通常抵抗癌症的基因的一个拷贝失活。后来，获得性突变让另一个拷贝失活。 McCarroll说，“这些都是癌症遗传学家所说的两次打击模型（two-hit model）的例子，在这种模型中，遗传性等位基因是第一次打击，随后的获得性突变是第二次打击。这仍然不会导致癌症，但是很多拥有这样的突变组合的白细胞几乎肯定会让人处于更加不利的地步。” 另一种遗传性基因变异让一个促进细胞生长的基因的一个拷贝失活。这起初让这些研究人员感到困惑，这是因为这种遗传性基因变异似乎阻止侵袭性细胞生长或癌症产生。但是许多遗传了这种基因变异的人后来会获得了一个突变，这个获得性突变会利用来自另一个亲本的全功能性基因拷贝替换这个失活的基因拷贝。具有这个获得性突变的细胞在与其他细胞的竞争中胜出。 这些研究人员发现的这些遗传性基因变异是罕见的，而且遗传一种基因变异并不能保证一个人会患上克隆性造血。然而，某些遗传性基因变异确实更有可能获得具有特定突变的亚细胞克隆---相比正常的低于1％的风险，这些遗传性基因变异导致的风险高达50％。 这些研究人员甚至发现了这样的例子：遗传相同基因变异的多个家庭成员接着会产生具有相同突变的亚细胞克隆。他们认为他们的发现很可能并非偶然。 McCarroll说，“我认为可以安全地预测这些是一个我们将会一次又一次观察的现象的早期例子。” 亚细胞克隆统计数据 一些获得性突变在女性中更常见，而其他的获得性突变在男性中更常见。尽管一般来说，亚细胞克隆在老年人中更为常见，但是两个获得性突变在所有年龄段都会出现，这提示着它们是在发育期间产生的，而并非来自年龄相关的过程。这些发现促进进一步开展研究来理解每个获得性突变的性质和后果。 McCarroll说，“尽管可以说，平均而言，亚细胞克隆可能会使得患上血癌的风险增加十倍，但是这并不意味着每个特定的亚细胞克隆都会如此。一个关键的方向是从总体上谈论亚细胞克隆到根据每个亚细胞获得的特定突变和在血液中的数量，了解每个亚细胞克隆的历史和风险状况。” McCarroll说，随着相关信息不断积累，人们将能够更好地评估每个亚细胞克隆的风险，并尝试开发环境或医学干预措施来减缓亚细胞克隆的生长和避免疾病产生。
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