《Nat Commun | 上海药物所合作揭示FLT3抑制剂在AML中的原发耐药新机制》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2023-04-11
  •  急性髓系白血病(AML)是死亡率最高的血液类肿瘤之一,其中FLT3基因突变占比近30%。虽已有3款FLT3抑制剂(FLT3i)上市药物用于治疗FLT3突变型AML,但仍有30%-50%病人表现出对FLT3i药物的原发耐药。因此,探究FLT3i原发耐药机制及相关对策具有迫切的临床需求和转化价值。
      2023年4月5日,中国科学院上海药物研究所李佳团队联合上海长海医院杨建民团队在Nature communications在线发表题为“Targeting C/EBPα overcomes primary resistance and improves the efficacy of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukaemia”的研究论文,发现靶向CCAAT增强子结合蛋白-α(C/EBPα)具有克服FLT3i原发耐药、提高FLT3i疗效的潜力。

      研究团队首先通过对公共数据库BeatAML队列中的多组学数据、临床信息以及FLT3i在临床样本(PDC)的体外药敏数据进行整合分析,发现C/EBPα转录因子调控的基因网络在4个FLT3i(3个上市药物,1个临床阶段)耐药样本中均显著上调(图1)。

      为进一步验证C/EBPα的激活是否与FLT3i原发耐药相关,研究者在FLT3-ITD突变AML细胞系过表达C/EBPα-p42,结果显示过表达的C/EBPα能够激活C/EBPα转录调控,显著对抗FLT3i诱导的细胞生长与增殖抑制以及凋亡,并显著降低FLT3i处理组的AML小鼠生存期(图2),证实C/EBPα激活能够降低FLT3i敏感性。

      科研人员进一步分析了FLT3i非耐受样本中的C/EBPα转录激活与药物敏感的关系。数据分析显示,C/EBPα活性越低,药物越敏感。研究者在敏感细胞系MV-4-11与MOLM13中敲低C/EBPα或过表达竞争性的C/EBPα截短蛋白,与数据分析结果一致,C/EBPα活性下调可以进一步增强FLT3i在细胞水平及整体动物水平的抗FLT3突变型AML活性,显著提升AML荷瘤小鼠生存期(图3)。

     大多数转录因子仍不可直接靶向,C/EBPα是髓系祖细胞增殖与分化阶段的重要转录因子,目前尚无特异性靶向调控C/EBPα的化合物。研究者基于网络药理学的策略,通过ConnectiveMAP数据集和相关工具发现胍法辛(Guanfacine)作为α2去甲肾上腺素受体激动剂具有抑制C/EBPα转录调控作用,并在细胞和动物水平验证了胍法辛的联合用药能够显著提升FLT3i的抗AML活性,提升荷瘤小鼠生存期(图4)。最后,研究者在独立的AML临床样本队列中进一步确认了C/EBPα转录活化与FLT3i耐药关系,验证了胍法辛与FLT3i的联合协同效应。

     该工作首次提出C/EBPα转录活化是FLT3i原发耐药机制的新概念,并提出靶向C/EBPα及其调控基因网络的现有药物与FLT3i相结合,是具有临床转化潜力的药物联用组合方案,可作为新一代FLT3突变型AML的治疗新策略。
      上海药物所和复旦大学联合培养博士生汪翰林为该论文的第一作者,上海药物所、中科中山药物创新研究院李佳研究员、周宇波研究员和上海长海医院杨建民教授为该论文的共同通讯作者。该项工作还得到了新加坡科技研究局韩卫平教授、上海药物所黄敏研究员,临港实验室臧奕研究员的支持和帮助。该项研究获得了国家自然科学基金、广东省高水平新型研发机构、广东省高水平创新研究院和上海市科技重大专项等项目资助。
      全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-37381-4

  • 原文来源:http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202304/t20230411_6730143.html
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    • 编译者:hujm
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    •   急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是由骨髓、外周血或髓外组织中的髓样原始细胞异常增生导致的一种恶性血液肿瘤。近年来,AML发病率和耐药突变持续上升,其中FLT3突变是AML中最常见的基因突变,约占30%(Leukemia, 2019, 33: 299-312)。FLT3-ITD突变是AML患者的独立预后不良因素之一,具有易复发、生存时间短的特点,且对传统化疗响应不佳。靶向抑制FLT3是抗FLT3突变AML的重要手段,米哚妥林(midostaurin)、吉列替尼(gilteritinib)和奎扎替尼(quizartinib)等FLT3抑制剂已在美国或日本批准上市,但FLT3抑制剂用药后的适应性及获得性耐药是目前临床亟需解决的关键问题。   基于上述挑战,中国科学院上海药物研究所、中科中山药物创新研究院李佳课题组联合浙江大学药学院刘滔课题组于2022年12月16日在Leukemia杂志发表了最新研究成果“Dual inhibition of CHK1/FLT3 enhances cytotoxicity and overcomes adaptive and acquired resistance in FLT3-ITD acute myeloid leukemia”。该成果首次提出并验证了双靶向CHK1/FLT3能够克服FLT3抑制剂耐药,是一种克服AML患者对FLT3抑制剂治疗适应性和获得性耐药的新策略,并开发出具有良好成药性的双靶向CHK1/FLT3抑制剂候选药物30(TLX83)。  本研究基于CHK1抑制剂与FLT3抑制剂联用具有协同增效及对抗适应性耐药的潜力,提出双靶向抑制CHK1/FLT3的创新药物研发概念,并确定了双靶向抑制FLT3/CHK1的临床前候选分子TLX83,它不仅能够强效抑制多种FLT3获得性突变细胞生长、对抗细胞因子诱导的适应性耐药,而且能够显著提高多种FLT3突变AML荷瘤小鼠生存期。机制研究显示,TLX83能显著抑制FLT3与CHK1相关通路,下调c-Myc通路,并显著激活p53通路;p53敲除显著逆转TLX83对抗适应性耐药的能力,表明p53通路激活在TLX83克服FLT3抑制剂适应性耐药中起着重要作用。   TLX83成药性良好,在包括人在内的多种种属肝微粒体中代谢稳定,小鼠、大鼠以及犬口服药物代谢性质良好,无明显骨髓抑制等血液毒性,具有较好安全窗。目前正在对TLX83开展全面的系统临床前研究,预计2023年申报临床。   中国科学院上海药物所、中科中山药物创新研究院周宇波研究员、李佳研究员和浙江大学刘滔副教授为论文共同通讯作者,中科中山药物创新研究院助理研究员姜凯龙博士、副高级实验师胡小蓓、浙江大学药学院博士研究生李学梅以及上海药物所中级工程师王畅为共同第一作者。该工作获得了广东省高水平新型研发机构、广东省高水平创新研究院、国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委、上海市科学技术委员会等经费的资助。   文章链接:https://www.nature.com/articles/s41375-022-01795-8
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-03-09
    •   内皮素(Endothelin,ET)是一类由21个氨基酸组成的内源性多肽激素,包括ET-1,-2和-3三种亚型,由氨基段、羧基端和中部的α螺旋区组成(图1a)。ET-1是已知最强且作用最为持久的血管收缩肽之一。ETs通过作用于内皮素受体(ETRs)调节人体多种重要的生理和病理过程。ETRs由ETAR和ETBR两种亚型组成,属于典型的A类G蛋白偶联受体。在被ET-1激活后,ETAR和ETBR呈现相反的血管调节作用:ETAR激活导致长时间的血管收缩效应,而ETBR则介导血管扩张。内皮素系统对于维持血管稳态中发挥着重要作用,与多种器官系统的血管疾病密切相关,是治疗心血管系统疾病的重要靶标之一。   ETs对两种ETRs亚型表现出不同的亲和力,其中ETAR对ET-1和ET-2表现出相当级别的亲和力(亚纳摩尔),但对ET-3的亲和力弱100倍,而三种ETs对ETBR 的亲和力相同。IRL1620是一种ETs多肽类似物,但其序列不含ETs的氨基段,可以高选择性地激活ETBR(图1b),目前在临床研究中被应用于缺血性脑卒中、癌症的辅助治疗等。目前尚无针对ETAR亚型的结构研究,因此多肽识别ETAR的机制,以及两种ETRs亚型对不同内源多肽和多肽类药物的精确选择性机制尚不明确,这也是内皮素及其受体研究领域的重要科学问题之一。   2023年3月7日,中国科学院上海药物研究所徐华强团队联合临港实验室蒋轶研究员、中国科学院上海药物研究所/中山药物创新研究院段佳研究员共同在Nature Communications发表了最新的研究成果“Structural basis of peptide recognition and activation of endothelin receptors”。本研究利用冷冻电镜技术解析了内源性配体ET-1结合于ETAR/ETBR-Gq复合物的结构,选择性激动剂IRL1620结合于ETBR-Gi复合物的结构,分辨率分别为3.0埃,3.5埃和3.0埃(图1c-e)。   该研究展示了ETRs激活的构象特征,表明ETRs对ET-1/-2/-3保守的识别机制。ETs的羧基末端插入ETRs的配体结合口袋对ET-1所诱导的ETRs激活至关重要。ETs的羧基末位残基W21与“Toggle switch”残基W6.48的直接相互作用触发了家族性ETRs的激活。科研人员进一步从结构的视角对ETRs的配体选择性进行了阐述,提出两种受体亚型在结合口袋大小和受体胞外表面的静电电势的差异决定了配体对ETRs多肽的识别选择性。该研究成果在分子层面上揭示了ETRs与配体相互作用的机制,加深了对ETRs的激活以及对配体的选择性的理解,为设计靶向特定ETRs亚型的药物奠定了结构基础。   本研究中的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心收集。上海药物研究所硕士研究生纪语婕、段佳研究员、袁青宁为该论文的共同第一作者。徐华强研究员、蒋轶研究员、段佳研究员为共同通讯作者。该项工作获得了国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、上海市科技重大专项等项目的资助。   全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-36998-9