2024年3月13日，哈佛大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为AIRE relies on Z-DNA to flag gene targets for thymic T cell tolerization的文章。
AIRE是一种非常规转录因子，可增强髓质胸腺上皮细胞中成千上万个基因的表达，并促进自身反应性T细胞的克隆缺失或表型转移。AIRE的靶标特异性的生物学逻辑在很大程度上仍然不清楚，因为与许多转录因子相反，它不与特定的DNA序列基序结合。
该研究实施了两种正交方法来研究AIRE的顺式调节机制: 构建卷积神经网络和通过分析F1杂种小鼠来利用自然遗传变异。两种方法都将z-dna和NFE2-MAF预设为对AIRE目标选择的假定积极影响。全基因组图谱研究表明，z-dna形成和NFE2L2-binding基序与基因启动子产生DNA双链断裂的固有能力呈正相关，显示出强大的双链断裂生成的启动子更有可能进入具有可接近的染色质和已经组装的转录机制的平衡状态。因此，AIRE优先靶向具有稳定启动子的基因。
研究人员提出了一个模型，其中z-dna通过增强双链断裂的产生和启动子平衡来锚定AIRE介导的转录程序。除了解决长期存在的机械难题外，这些发现还提出了操纵T细胞耐受性的途径。
