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《Nature : 新靶标因子的消除有利于加强CD8+T细胞的持久活性，改善CAR-T细胞疗效》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2019-12-29

  • 人体免疫系统拥有丰富的“武器”库，可用于对抗疾病。而所谓的CD8+T细胞就是这个武器库的一部分，有时被称为细胞毒性T淋巴细胞，它也是肿瘤免疫疗法发挥疗效的关键。然而，虽然特异性CD8+T细胞能够识别病毒感染细胞并释放毒素等杀伤细胞，有效清除感染细胞。但与急性病毒感染不同，在癌症以及慢性病毒感染过程中，CD8+T细胞容易表现出“耗竭”，即效应功能下降，记忆能力丧失。近日，发表在同行评审期刊Nature上的一项研究表明，靶向REGNASE-1因子，可以将CD8+T细胞重编程为长效效应细胞，并在肿瘤中进行广泛的积累，发挥更好的持久性和强大的效应功能。靶向REGNASE-1基因的作用机制研究小组使用CRISPR–Cas9基因编辑技术破坏了与T细胞代谢相关的3000多个基因，以在抗肿瘤ACT小鼠模型中测试这些基因的功能。在研究中，确定了200多个与T细胞功能密切相关的基因，这些基因具有影响荷瘤小鼠体内CD8+T细胞持久性和功能的惊人能力。上面：缺乏REGNASE-1基因的T细胞；下面：表达REGNASE-1基因的T细胞。结果：缺乏REGNASE-1基因的T细胞可以发挥更强大的杀伤作用，同时也可以存活更久的时间。通过对比发现，许多基因被破坏后，对T细胞的存活能力具有负面影响；但某些基因的破坏反而使浸润肿瘤的T细胞数量大大高于正常情况，在对比表中，影响侵袭肿瘤细胞的T细胞数量最多的就是REGNASE-1基因。研究发现，REGNASE-1基因的缺失可以使T细胞在肿瘤细胞中蓄积，CD8+T数量是该基因正常存在时的2000倍。为了更好地理解REGNASE-1缺乏如何导致T细胞持续性增加，研究人员分析了REGNASE-1缺乏和野生型细胞的基因表达谱，发现：缺乏REGNASE-1基因的T细胞和记忆T细胞产生的分子标记特征会增加，这就促使更多的T细胞可以分化成记忆T细胞，当再次接触到肿瘤抗原的时候，就可以快速地繁殖并进行攻击；并且缺乏该基因的CD8+T细胞在对抗小鼠两种肿瘤方面比野生型CD8+T细胞更好：一种是称为黑色素瘤的侵袭性皮肤癌；另一种是称为急性淋巴细胞白血病的血液癌。缺乏REGNASE-1的CD8+T细胞会以与野生型细胞相似的速率增殖，但不会迅速凋亡，从而使T细胞积累。另外，缺乏REGNASE-1基因的T细胞中线粒体的功能会显着增加，从而增加T细胞可以使用的能量，而在肿瘤微环境中，T细胞的能量供应往往是受到抑制的。 因此，REGNASE-1缺乏症的这些综合作用使CD8+T细胞和CAR-T细胞在小鼠模型中随时间累积并保持活性。有关CD8+T细胞战斗力的其他研发进展去年8月，为了找到帮助CD8+ T细胞重获新生并延长生存期的方法，美国Gladstone研究所的Shomyseh Sanjabi博士团队进行了一项研究，发现缺乏Sprouty 1和2蛋白的小鼠中，更多的效应CD8+ T细胞存活了下来，并转变为记忆细胞。不仅如此，这种随后产生的记忆细胞比正常的记忆细胞更强大，更能够抵御病原体的入侵。此外，今年5月，来自荷兰阿姆斯特丹大学的Jaco van Bruggen及其同事在Blood上发表了一篇关于在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中T细胞代谢稳态受损对CAR-T细胞治疗潜在影响的探索性研究的结果，发现线粒体大小可能是CAR-T疗效的标志，增强CD8+T细胞的线粒体生物合成，或可增强免疫疗效。这与本次研究中发现缺乏REGNASE-1基因的T细胞中线粒体的功能显着增加，从而增加T细胞可以使用的能量，保持其持久活性的结果不谋而合。结语这些关于提高CD8+T活性和疗效的最新研究，引起了很多研究人员的兴趣与重视。此次研究的REGNASE-1基因，通过与CRISPR技术相结合，既能增加记忆CD8+T细胞数目，又能改善其战斗能力，这种方法实属难得，有希望能够成为一种改善CAR-T细胞免疫疗法治疗效果的有效途径，未来拭目以待！

  • 原文来源：http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6748491
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  • 《CAR-T疗效不佳，可能是肿瘤微环境引发的T细胞衰老》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-30
    • 两款已经获批上市的CAR-T细胞疗法均需要从患者血液中提取T细胞，因此也称为自体CAR-T。目前，大多数癌症患者还没有从这些自体CAR-T疗法中获益，往往回收至体内的CAR-T细胞会出现肿瘤免疫逃逸现象，导致复发或治疗无效，因此也出现了与免疫检查点抑制剂（如PD-1/L1抗体）联合治疗等方案。 其实，肿瘤逃避免疫系统的机制与肿瘤微环境（TME）息息相关。研究显示，肿瘤细胞可采用多种方式逃避免疫系统的攻击。靶向TME中的免疫抑制通路能够引起进展期患者体内持续的抗肿瘤应答，对于癌症进展方面同样有着非比寻常的重要性。 肿瘤微环境（TME） 肿瘤微环境（TME）是肿瘤赖以生存的复杂环境，主要由多种不同细胞外基质（ECE）和基质细胞组成。 越来越多的研究证明，TME可以决定肿瘤的异质性，并在随后的肿瘤发展和肿瘤细胞的转移中发挥关键作用，可以说是肿瘤的帮凶。因此，理解肿瘤细胞在肿瘤微环境中如何与其他细胞进行相互作用并完成免疫逃逸是攻克肿瘤的重要一步。 肿瘤微环境中可能发生免疫逃逸的3个重要过程： · 树突状细胞摄取肿瘤抗原后进入淋巴结递呈给T细胞； · T细胞激活后浸润肿瘤微环境； · T细胞识别肿瘤细胞后，增殖并杀伤肿瘤细胞。 这3个过程任何一个受到肿瘤微环境的干扰和抑制，机体的免疫系统就不能有效地识别和杀伤肿瘤细胞。而恶性肿瘤巧妙的利用免疫抑制微环境来逃避免疫系统的抗肿瘤反应。 免疫逃逸的机制包括改变G1调节蛋白表达，抑制因子的产生，如IL-10、TGF-β、IDO，以及免疫抑制受体的过表达，例如程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和Treg细胞的募集。 已经发现，TMB可以诱导任何年龄的人T细胞衰竭，尽管我们对它所涉及的分子机制仍不清楚。但之前的研究发现，衰竭与一系列细胞信号传导改变相关，例如通常产生较少的细胞因子信号PD-1过表达。最近也有研究表明，TMB引起表观遗传修饰，基因转录状态也发生了变化。 至关重要的是，研究还发现：免疫细胞对病毒和肿瘤抗原的反应随着T细胞功能障碍而下降。 根据发表在《血液病学和肿瘤学杂志》上的最新研究报告，作者指出：提高癌症免疫疗法的疗效将取决于深入了解衰老/衰竭的免疫T细胞功能障碍的状态。该研究来自暨南大学血液学研究所，通讯作者为李扬秋博士。 CD28的缺失 在几种实体瘤中，研究人员已经观察到CD8+CD28- T细胞的积累。其中，CD28是T细胞表面重要的第二信号分子，它与其配体的结合能刺激淋巴细胞的增殖和细胞因子的产生，已知CD28分子的表达水平降低是免疫衰老的一个重要标志。 最近，在MM患者中发现衰老T细胞的表征，包括具有CD28- KLRG1+ CD57+ 或CD28- CD57+ PD-1+ 表型的克隆扩增的CD8+ T细胞。值得注意的是，这些T细胞克隆显示端粒非依赖性衰老，端粒酶活性上调，表明衰老可逆。 cAMP的过表达与Treg细胞的聚集 肿瘤来源的cAMP已被证明是直接诱导T细胞衰老的原因，同时也是Treg细胞诱导T细胞衰老机制的关键信号分子。 在血液恶性肿瘤中，例如急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）和B细胞淋巴瘤，均有发现Treg细胞聚集。据预测，减少Treg细胞积累能促进AML患者的低复发风险和无白血病生存（LFS）。 肿瘤治疗手段往往也会由于T细胞衰老而导致负面影响，如复发和无效。例如，自体干细胞移植（ASCT）后MM患者的早期复发与CD28- CD57+ PD-1+ T细胞的增多相关。 可见，肿瘤免疫逃逸的策略之一是T细胞衰老。 对于CAR-T免疫疗法，这就意味着患者体内的衰老T细胞回收后再经改造利用也不一定会有很强的抗肿瘤活性，因为其本来就处于TME当中，已经带有特定的衰老表型。因此，需要寻找T细胞衰老的生物标志物来筛选较强活性的T细胞。 T细胞衰老的生物标志物 尽管近年来已经广泛研究了效应T细胞分化的分子和细胞生物标志物，但许多与效应T细胞的成熟和衰老相关的分子和信号传导途径仍然是未知的。 CD27、CD28、KLRG-1、CD57 衰老中的T细胞倾向于失去共刺激分子如CD27和CD28，同时表达杀伤细胞凝集素样受体亚家族G（KLRG-1）和CD57。CD27和CD28下调与人端粒酶RNA组分（hTERC）表达的丧失有关，导致端粒酶活性降低，随后端粒末端的累积受损。而干扰KLRG-1在T细胞上的连接已经显示出增强的增殖能力。其中，CD57显示与严重的增殖受损有关，因此被认为是T细胞衰老最可靠的表面标志物。 G1调节蛋白 此外，参与细胞周期调控并与细胞应激反应相关的G1调节蛋白如p15、p16和p21在衰老的T细胞中上调，有证据表明p16 / Cdk6和p21 / WAF的结合水平升高，Cdk2和cyclinD3表达下调，Cdk2和Cdk6激酶活性降低。这些分子抑制从G1期到S期的转变，迫使细胞进入复制衰老。 T细胞免疫抑制性受体TIGIT 根据最近的一项研究，T细胞免疫抑制性受体TIGIT被认为是新的T细胞衰老标志物。与年轻个体相比，TIGIT在老年人的CD8 + T细胞中显示出上调。此外，TIGIT + CD8 + T细胞表现出衰老免疫表型，包括KLRG1和CD57的高表达。 此外，TIGIT还被描述为HIV感染后衰竭的CD4+和CD8 + T细胞中的新标记。衰竭的T细胞分阶段地失去IL-2的产生、高增殖能力和离体杀伤能力，随后丧失肿瘤坏死因子（TNF）的产生，并且在最后阶段，部分或完全丧失了产生大量干扰素-γ的能力，最终导致物理缺失。这种效应功能的下降还伴随着CD4+ T辅助细胞的进行性丧失和抑制性受体的表达增加，例如PD1、CTLA4、TIGIT、LAG-3、CD244、CD160和TIM3。 CAR-T疗效不佳与T细胞衰老/衰竭相关 目前，过继性细胞疗法（ACT）正在成为晚期血液系统恶性肿瘤患者的潜在治疗方法。 CAR-T和TCR-T细胞疗法利用从患者分离的功能活性T细胞，将这些T细胞在体外重建和扩增以识别靶细胞上的特异性抗原，现在已广泛进行针对白血病，淋巴瘤和一些实体瘤的临床试验。 但FDA批准的两款CAR-T产品均是针对血液肿瘤与淋巴瘤，CAR-T疗法治疗实体瘤并没有表现出显着的疗效。 大量的实验可以看出，开发工程化T细胞疗法仍存在很大的挑战。为了取得这一领域的进展，需要更科学地明确治疗目标，例如制定战胜肿瘤微环境的策略，找到更好的方法来保护T细胞免受免疫抑制。 针对CAR-T细胞疗法： 首先，从患者体内获得的是暴露于TME中的T细胞，具有衰老和衰竭的表型，可导致终末分化的进展，显着抑制T细胞功能，从而获得的CAR-T细胞表现出较低效能。 其次，T细胞的内源性TCR可对CAR-T细胞的持久性具有负面影响。当将CAR引入具有不同TCR特异性的T细胞时，TCR抗原的存在引起与T细胞衰竭和凋亡相关的CD8 + CAR T细胞效价的丧失。 另外，来自CAR的一些信号传导可以增加T细胞的分化和衰竭，由CAR单链可变片段的抗原非依赖性聚集引发的CAR CD3ζ磷酸化将迫使CAR-T细胞的早期衰竭。 总之，肿瘤相关T细胞免疫衰老和衰竭的修正是增强ACT抗肿瘤功能的关键点。 扭转CAR-T疗效的修正策略 世界各地的研究团队的工作正在揭示功能失调的T细胞状态的分子基础，并打开更有效地逆转它们的大门。这对于免疫检查点阻断和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法等癌症免疫疗法至关重要，这些疗法需要高功能性T细胞才能发挥作用。 血液系统恶性肿瘤中的肿瘤部位显示出招募Treg细胞，并在其肿瘤微环境中使用直接和间接诱导衰老作为免疫抑制的机制。因此，免疫疗法的一个可能目标是抑制肿瘤相关的T细胞衰老以及衰老T细胞功能的恢复。 以下是针对T细胞衰老的修正策略： cAMP水平的调节 cAMP是衰老进程中Treg细胞免疫抑制的关键组分，在肿瘤部位积累，产生缺氧微环境。这些微环境中的Treg和肿瘤细胞通过间隙连接转移增加cAMP水平，直接诱导人类原始T细胞和肿瘤特异性效应T细胞衰老。由于其固有的抑制功能，功能失调的衰老T细胞可以间接维持肿瘤微环境并扩增免疫抑制，从而表明cAMP水平的调节可能是修复T细胞衰老和破坏患者肿瘤微环境的潜在途径。 最近的研究表明通过Toll样受体8（TLR8）信号传导对肿瘤细胞进行代谢调节。具体而言，TLR8配体，如第三代聚酰胺胺树枝状大分子（poly-G3）和ssRNA40，可以通过激活PKA-Csk-Lck抑制途径，调节肿瘤细胞内源性cAMP来增强T细胞的抗肿瘤功能。 抑制ERK1 / 2和P38信号 根据此前的研究，ERK1/2和P38信号被鉴定为是Treg诱导T细胞衰老的调节因子。因此，抑制该信号可能促使T细胞衰老的逆转 干扰p16的积累 有趣的是，儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞的常见改变是p16和p15的缺失，并且在一些情况下p15基因中5'CpG岛的高度甲基化。两种蛋白质的积累与T细胞衰老和衰老密切相关，因此它们的缺失可能在一些白血病T细胞永生化和避免衰老的机制发挥重要作用。虽然这表明干扰p16的积累可能会减缓或防止T细胞衰老，但它也可能增加引发T细胞癌变的风险，因此应进一步探索。 结语 许多患者对ACT免疫疗法的应答欠佳，这就意味着研究者们需要另辟蹊径，探索合适的治疗方案。更好地了解肿瘤微环境导致T细胞功能障碍的方式将为下一代ACT免疫疗法开辟新的治疗策略。由于肿瘤微环境可以诱导衰老和衰竭的细胞表型，因此制定逆转这些状态的策略对于提高免疫治疗效果显得尤为重要。 新兴的靶向微环境治疗已被广泛接受。根据不同组织的特点，针对多种微环境基质细胞的协同治疗和多种靶标记的不断发现可能是未来研究的方向。
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  • 《CAR-T细胞疗法杀手！CD19靶向新型Fc优化免疫增强单抗tafasitamab治疗B细胞肿瘤展现强劲疗效！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-29
    • MorphoSys是一家临床阶段的德国生物制药公司，致力于为重症患者开发创新和差异化的疗法。值得一提的是，就在昨日，采用MorphoSys专有的抗体技术产品Tremfya®（中文商品名：特诺雅，通用名：guselkumab，古塞奇尤单抗）获得中国药品监督管理局（NMPA）批准在内地上市，该药为强生旗下产品，用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。 近日，MorphoSy公司宣布，评估tafasitamab（MOR208）一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ib期研究已完成首例患者给药。tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。 此次开展的Ib期研究是一项开放标签、随机、多中心研究，在新诊断的、未经治疗的DLBCL成人患者中开展，正在评估tafasitamab+R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案、tafasitamab+来那度胺+R-CHOP方案的安全性和初步疗效。研究的主要终点是治疗出现的不良事件（TEAE）的发生率和严重程度，关键的次要终点包括治疗结束时的客观缓解率（ORR）和PET阴性完全缓解率（CR）。 MorphoSys公司首席开发官Malte Peters博士表示：“这对于我们是一个很好的机会，可以将tafasitamab的临床开发扩展到一线DLBCL治疗。基于我们目前在复发和难治性（R/R）DLBCL中看到的令人鼓舞的结果，我们现在期待着探索tafasitamab联合R-CHOP方案、tafasitamab联合来那度胺和R-CHOP方案在新诊断的DLBCL患者中的潜力。这项Ib期研究将为随后的一线治疗DLBCL的III期研究奠定基础。DLBCL是一种极具攻击性和挑战性的疾病，我们希望通过添加tafasitamab和来那度胺来改善当前的R-CHOP治疗标准，为这些危重患者提供一种潜在的新治疗选择。” CD19：免疫肿瘤学领域最热门的靶点 CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物，在B细胞上广泛表达，可增强B细胞受体（BCR）信号传导，这对B细胞存活非常重要。因此，CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。根据美国癌症研究所（CRI）2019年9月在《自然综述·药物发现》上发表的文章《Immuno-oncology drug development goes global》，在近两年，CD19已超越PD-1和PD-L1成为最热门的免疫肿瘤学靶点，同时也是最热门的细胞疗法靶点。 tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。 目前，tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤，包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在全球范围内，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格（BTD），联合来那度胺治疗不适合高剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT）的复发或难治性（R/R）DLBCL患者。2014年，FDA授予tafasitamab治疗R/R DLBCL的快速通道资格（FTD）。同样在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）的孤儿药资格。 当前，MorphoSys公司正在开展多项组合疗法研究：（1）II期L-MIND研究，评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种系统疗法、不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者；（2）关键II/III期研究B-MIND，评估tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀治疗不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者，该研究的III期部分于今年11月通过了无效分析，根据IDMC推荐，入组患者将由当前的330例扩展至450例，预计2022年Q1获得顶线结果；（3）II期研究COSMOS，评估tafasitamab联合idelalisib或venetoclax治疗既往已接受BTK抑制剂（如ibrutinib）治疗的R/R CLL/SLL患者。 tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效 今年5月，L-MIND研究达到了主要终点：tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；缓解具有持久性，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。 今年10月底，现实世界数据研究R-MIND达到主要终点：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中80例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。数据显示，与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性（67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：CR（39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、OS（未达到 vs 9.3个月，p＜0.0008）。 基于L-MIND研究结果，MorphoSys公司已启动向美国FDA滚动提交tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的生物制品许可申请（BLA），在欧盟方面预计2020年中期完成营销授权申请（MAA）提交。目前，该公司已经完成美国市场的营销队伍部署，为tafasitamab 2020年在美国的商业化做好了准备。欧洲方面，tafasitamab预计2021年将上市。 “CAR-T杀手”：tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战 有分析师指出，tafasitamab上市后，将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同，这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞，并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR），之后将修饰后的T细胞回输患者体内，寻找表达CD19的癌细胞，发挥治疗作用。 疗效方面，tafasitamab与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，需要耗费一定时间，tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用。治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。 有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”，该药如果成功上市，势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。
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