细胞群的直径只有几毫米，它们可以自我组装成三维结构，看起来就像微小的斑点。但是这些被称为类器官的组织使科学家能够研究健康和疾病的生物过程，并找到可能的新的治疗策略——这是他们以前无法做到的。
这是因为类器官可以模拟多种人体组织的许多解剖和功能特征，而且，对于某些组织类型，可以比细胞系或动物模型更有效地创建。它们的三维组织可以捕捉器官结构和细胞关系的复杂性，这可能与真实的患者组织更相关。从病人身上提取的类器官可能提供个性化的疾病模型，从而向精准医疗又迈进了一步。
麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)的博德研究所(Broad Institute of MIT)以及其他机构的研究人员花了数年时间开发和改进各种各样的有机化合物的生长方法。在过去的几年里，这些方法已经足够先进，允许研究人员以一种可靠的，可重复的方式获得有机化合物，使它们成为一种可行的研究工具，提供了许多优点。
与整个器官或实验室动物相比，有机器官更容易用于实验室测试。它们可以通过基因工程或化学处理来探索特定基因、蛋白质或通路的运作方式。它们还能很好地应用于高分辨率成像和单细胞基因组学或转录组学，揭示各种各样的科学见解。
这里是三个研究小组的快照在广泛衍生和使用不同类型的有机化合物寻找新的药物靶点和发现机制的疾病。
脑器官:了解神经发育疾病的窗口
作为一名发育神经生物学家，研究所成员Paola Arlotta想要了解人类大脑的发育和功能，尤其是大脑皮层，它控制着我们最复杂的——也可以说是我们最人类的——行为。但研究啮齿动物和神经细胞系只能让她走到这一步。
“与我们的近亲相比，人类的大脑在进化过程中已经发生了变化，”阿洛塔说，他也是哈佛大学干细胞和再生生物学系主任，也是布罗德大学斯坦利精神病学研究中心的副成员。“因此，通过研究其他物种的大脑，我们对自己的大脑是如何形成的了解就有限了。”
人脑的类器官可以填补这一空白。这些葡萄干大小的类器官缺乏血管和可识别的大脑结构或层次，但在超微结构层面上，这些组织与真正的大脑几乎没有区别，拥有大多数关键细胞类型、神经元之间的连接，甚至还有活跃的回路。
更重要的是，如果类脑器官是由与复杂的精神或神经发育障碍(如精神分裂症和自闭症)有关的基因变异细胞生长而来，它们可能会以一种比非人类模型更有用的方式再现这些遗传变化的影响。阿洛塔说:“我们从来没有正确的实验系统来研究疾病风险基因的突变对人类大脑的影响，而这正是类器官给我们的启示。”
她和她的实验室花了几年的时间来改进类器官方案，并开发出更长时间(数月到数年)生长组织的方法，以更好地代表大脑成熟的后期阶段。在2019年发表于《自然》杂志的一篇论文中，Arlotta和她的同事们展示了他们可以产生长时间生长的类器官，即使是在不同的干细胞和不同的生长条件下。
她说:“最重要的是，类器官可以复制皮层细胞，每次在每个类器官中都能产生相同的细胞。”
产生大脑类器官的可靠方法使阿罗塔的研究小组现在可以用它们来揭示神经发育障碍的生物学复杂性，包括自闭症。自闭症通常与复杂的遗传背景有关，许多不同的基因变异可能导致这种疾病。但在少数情况下，与自闭症相关的特征的发展可能与一个或几个特定的突变密切相关。Arlotta的小组正在制造携带这种自闭症相关突变的类细胞器，然后将它们与那些来自相同细胞系但没有突变的细胞进行比较。
阿罗塔指出，“这种类型的工作是基础性的”，以了解基因变化是如何随着时间的推移影响大脑回路的功能的。研究人员还可以比较在不同遗传背景下含有相同突变的脑器官，阿罗塔认为这将对紊乱的表现产生强烈影响。也许有一天，从自闭症患者的细胞中生成的脑器官体会进一步明晰潜在基因的广度和多样性。
她说，类器官并不是用来取代小鼠和其他模型系统的。但对于一些问题，他们提供了一种以前不可能的前进方式:一个研究人类组织疾病的机会。“尽管这些有机器官可能仍然很原始，但它们打开了一扇以前从未打开过的门，”阿罗塔说。我相信，我们有责任利用这个机会，以这种新的、有希望的方式研究这些疾病的遗传学。”
肾脏类器官:药物发现的平台
“肾脏的复杂性仅次于人脑，”协会成员安娜·格雷卡(Anna Greka)说。她是布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的一名细胞生物学家和医生。有机体可以捕捉更多的三维结构，这样一个复杂的分层器官。
格雷卡的研究小组已经证明，肾脏类器官可以作为人类肾脏的高重现性、高质量的代表。在去年发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的一篇论文中，他们分析了来自四名不同性别和年龄的人的49种类器官的45万多个细胞，这些类器官是通过广泛使用的方法提取的。研究小组发现，这些类器官彼此之间以及与肾脏之间具有高度可比性。
与此同时，格雷卡的实验室正在展示类器官作为药物发现的疾病模型的潜力。她的团队从三名患有粘蛋白1型肾病的遗传疾病患者捐献的细胞中提取出类器官，并将其与未受影响的兄弟姐妹的细胞进行比较。正如在2019年的一篇细胞论文中描述的那样，研究人员在患者的类器官小管中发现了错误折叠突变的粘蛋白1，就像在他们的器官中一样。
有了这些知识，研究小组测试了潜在的药物化合物，发现了一种可以消除类器官中突变蛋白的化合物，也可以从经过改造的含有同样错误折叠蛋白的小鼠肾脏中去除。他们确定了药物的靶点是一种名为TMED9的分子，并表明在患者的类器官中，当突变蛋白积累时，TMED9的水平就会上调。“我们能够利用有机体作为一个系统，在其中获得可能的机制，甚至治疗这种疾病，”格雷卡说。
她希望在这项工作的基础上探索病人的遗传环境的作用。“不是所有人都以同样的方式患病。我们的遗传背景和易感性可能与此有关，”格雷卡说。“在我们的研究中，可将个体患者的遗传背景纳入研究，并向我们展示这是如何影响我们在人类疾病表现方式中看到的多样性的。”这是一条很有希望的道路，为目前成千上万的不治之症提供急需的精确治疗。”
TMED9研究显示了类器官在探索机制和临床相关问题方面的力量，但真正的证据将是当第一个类器官开发的治疗获得批准，Greka说。几家生物技术公司，包括格雷卡担任顾问的波士顿生物技术公司Goldfinch Bio，已经开发出肾类器官平台来将候选分子推向临床。
肿瘤类器官:“癌症研究的未来”
癌症细胞系几十年来一直是癌症研究的主要工具，但该研究所的科学家杰西·伯姆(Jesse Boehm)说，从病人的肿瘤细胞中培育出的肿瘤类器官更容易也更快。他的团队，Broad Cancer Cell lines Factory (CCLF)，是由国家癌症研究所(NCI)领导的国际联盟的一部分，该联盟名为“人类癌症模型倡议”(Human Cancer Models Initiative)，其目标是制造1000个来自患者的肿瘤类器官培养物，并将其加入NCI的肿瘤模型库。
到目前为止，CCLF团队已经创造了数百种肿瘤类器官，其中许多来自罕见的癌症。每个类器官模型都标注了其关键的分子特征，包括种系和原发肿瘤的DNA序列，更重要的是，还标注了患者的临床数据，如人口统计学特征、疾病阶段、耐药性、对先前治疗的反应等。在联盟合作伙伴中，Broad是独一无二的，因为它也在开发和共享器官生长协议。
由于需要分析的癌症模型的数量和广度越来越多，CCLF团队现在正在使用类器官来扩大他们对大量癌症基因弱点的研究。最终的目标是找到针对更多患者这些弱点的精确治疗方法;Boehm说，现在只有大约25%的癌症患者接受与他们肿瘤的基因组成相匹配的治疗。
Boehm说:“你可以制造出能够代表病人多样性的器官。”对于像癌症这样的复杂疾病来说，这是至关重要的，因为患者的遗传背景可能对疾病的病程或最佳治疗方案有很大影响。
Boehm是癌症依赖图谱(DepMap)项目的科学主管，该项目系统地识别对肿瘤生长至关重要的基因突变。因为肿瘤细胞在很大程度上依赖这些突变来生存，这些突变也是癌症药物可以利用的弱点来杀死细胞。Boehm说:“我们的目标是能够对病人的肿瘤进行分子分析，并预测其脆弱性。”“然后我们就可以通过药物靶向来利用这些基因。”
Boehm说，肿瘤类器官将通过为更广泛的肿瘤提供模型来扩展DepMap的能力。例如，生产相对容易意味着研究人员可以在肿瘤发展的多个时间点或阶段从同一病人身上制造出类器官。这将使科学家了解肿瘤是如何随时间变化的，比如耐药性的发展。
为了将肿瘤类器官整合到DepMap, Boehm和几个在Broad的合作者，包括DepMap的副主任Francisca Vasquez, David Root, Broad的遗传干扰平台的高级主任，研究所成员William Hahn，和其他人，正在开发高通量的方法来筛选肿瘤类器官的遗传脆弱性。他们使用CRISPR技术系统地敲除一个类器官中的每个基因，然后筛选潜在的药物靶点。到目前为止，他们已经能够优化大约12个屏幕，并且正在应对扩大这一过程的挑战。
Boehm预测，在未来几年内，肿瘤类器官将在癌症基础研究方面超过癌细胞。“我认为类器官是癌症研究的未来，”他说。“不是因为它们一定更好，而是因为它们更容易推导。”
他补充说，肿瘤类器官将在癌症精准医疗中发挥关键作用，癌症患者可以对其肿瘤基因组进行测序，并根据其分子图谱给予最有可能有效的治疗。Boehm说:“我认为有机体研究是我们下一步研究和治疗癌症的一部分。”
