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《Nature | FOXP3识别微卫星并通过多聚化桥接DNA》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-01

  • 2023年11月29日，哈佛医学院和霍华德·休斯医学研究所的Sun Hur团队在Nature上发表了题为FOXP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization的文章。

    调节性T细胞（Tregs）是T细胞的一个分支，主要功能是抑制各种免疫反应，以防止自身免疫和过度炎症反应。转录因子FoxP3对Tregs的正常功能至关重要。

    该研究揭示了调节性T细胞（Tregs）的关键转录因子FoxP3的新型DNA识别与结合模式，并阐明了FoxP3在Tregs功能调控中的新机制。这一发现对于理解T细胞在肿瘤微环境中的行为提供了新的视角。肿瘤免疫逃逸是癌症治疗中的一个重要问题，Tregs在其中发挥关键作用。调控FoxP3的活性和功能可能为设计新的肿瘤免疫治疗策略提供新途径。该研究对理解免疫系统如何维护自我耐受性和治疗自身免疫疾病具有重要意义。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06793-z
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相关报告

  • 《利用改进的CRISPR/Cas9系统校正微卫星重复扩增疾病中的RNA缺陷》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-12-18
    • 在此之前，CRISPR-Cas9基因编辑技术仅能够被用来操纵DNA。在2016年的一项研究中，美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在一种被称作RNA靶向性Cas9（RNA-targeting Cas9, RCas9）的方法中改变这种技术的用途，利用它追踪活细胞中的RNA（Cell, doi: 10.1016/j.cell.2016.02.054）。在一项新的研究中，这些研究人员将RCas9又向前推进一步：他们利用这种技术校正导致微卫星重复扩增疾病（microsatellite repeat expansion diseases）的分子错误。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Elimination of Toxic Microsatellite Repeat Expansion RNA by RNA-Targeting Cas9”。微卫星重复扩增疾病包括1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、最为常见的遗传性肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和亨廷顿舞蹈病。 论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授Gene Yeo博士说，“这是激动人心的，这是因为我们不仅靶向当前缺乏延缓病情恶化的疗法的疾病的根源，而且我们我们重新改造了这种CRISPR-Cas9系统，从而使得通过一种病毒载体将它运送到特定组织中成为可能。” 在生物学中心法则中，编码在细胞核DNA中的基因先经过转录产生mRNA，随后mRNA进入细胞质中，在那里，它们经过翻译产生蛋白。 微卫星重复扩增疾病是由于RNA序列发生错误的重复而产生的，这些重复对细胞是有毒性的，这部分上是因为它们阻止至关重要的蛋白产生。这些重复性RNA在细胞核或细胞质中聚集，形成病灶（foci）。 在这项概念验证的研究中，Yeo团队在实验室在来自患者的细胞和细胞疾病模型中，利用RCas9清除了与微卫星重复扩增疾病相关联的重复性RNA。 在正常情形下，CRISPR-Cas9的工作机制是：设计一种“向导RNA（gRNA）”，这种gRNA与一个特定的靶基因的序列相匹配。这种gRNA引导Cas9酶到基因组中的靶位点上，Cas9在那里进行切割。细胞不精确地修复DNA断裂，因而让这个基因失活，或者利用这个基因的正确版本替换切割位点附近的DNA片段。RCas9类似地发挥作用，但是gRNA引导Cas9到RNA分子上而不是到DNA上。 这些研究人员在实验室针对导致微卫星重复扩增疾病的RNA测试了这种新的RCas9系统。RCas9清除了95%以上的与1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、最为常见的ALS和亨廷顿舞蹈病相关的RNA病灶。这种方法也清除了95%的在实验室培养的患者肌强直性营养不良细胞中存在错误的重复性RNA。 另一种衡量成功的指标在于MBNL1。MBNL1是一种在正常情形下结合到RNA上的蛋白，但是1型肌强直性营养不良中的RNA病灶阻止它结合到它的上百种天然的RNA靶标上。当这些研究人员采用RCas9时，他们在患者肌肉细胞中逆转了93%的存在功能障碍的RNA靶标，而且这些细胞最终类似于健康的对照细胞。 Yeo解释道，尽管这项研究提供初步证据证实这种方法在实验室中有效果，但是在RCas9能够在患者中进行测试之前，还有很长的路要走。 一种瓶颈是运送RCas9到患者细胞中的效率。非传染性腺相关病毒（AAV）经常用于基因疗法之中，但是它们太小而不能够运送Cas9到靶DNA上。Yeo团队通过剔除Cas9蛋白中进行DNA切割所必需的片段但保留RNA结合不可缺少的片段，构建出一种更小的Cas9版本。 他说，“我们迄今为止并不知道的是这种运送RCas9到细胞中的病毒载体是否会引发免疫反应。在人体中测试这一点之前，我们需要在动物模型中进行测试，确定潜在的毒性和评估长期接触的安全性。” 为此，Yeo和同事们成立一家被称作Locana的衍生公司来处理将RCas9从实验室转移到针对基于RNA的疾病（如微卫星重复扩增疾病）开展的临床试验所必需的临床前步骤。
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  • 《昆明植物所王学文博士完成新款基因组DNA微卫星序列软件的研发》
    • 来源专题：转基因技术
    • 编译者：dingqian
    • 发布时间：2016-09-14
    • SSR又称为微卫星序列，是一种由几个核酸为重复单位的DNA序列，广泛分布于动植物DNA种， 在种内和种间群的遗传中具有多样性，因此广泛应用于DNA的barcoding，SSR分子标记开发，分子育种，物种资源与个体鉴定。随着越来越多的基因组序列和转录组序列的产生，海量DNA序列的应用与开发成了一个关键的瓶颈。 中国科学院昆明植物所王学文博士与国家公安部物证中心共同自主研发了一款新的DNA序列中SSR分析和应用的软件，名字为GMATA （Genome-wide Microsatellite Analyzing Tool Package）。该软件具有五大功能：（1）SSR序列发掘，（2）统计分析，（3）统计图形，（4）分子标记设计与多态性分析，（5）SSR及分析标记在基因组中整合及图形化显示 。GMATA采用了全新的策略与算法，主要解决了大基因组数据中SSR分析与应用困难的问题，提供了一站式的DNA序列中SSR分析和SSR分子标记应用设计的解决方案 。 与已有的同类软件相比，GMATA是目前运行速度最快，功能最多的软件；首次提供5个层次的SSR统计分析与高分辨率的统计图形的生成；在Windows, 或者Mac OS,或者Linux平台运行，一台普通电脑就可以分析任何大小的DNA序列中SSR；具有多种友好可选运行界面，用户只需要点击鼠标或者输入命令；首次将SSR、SSR分子标记与全基因组序列、基因功能等数据图形化整合显示。GMATA是基因组大数据中SSR分析与分子标记开发的理想工具 。下载地址:http://sourceforge.net/projects/gmata/?source= navbar 研究人员使用本软件，对主要禾本科粮食作物例如小麦与水稻等15个全基因组序列和转录组序列进行分析，首次发现了禾本科中SSR分布的新规律。结果表明，以前对禾本科植物中的SSR的理解只适合小部分基因组；而绝大部分禾本科中的真正的规律为：最主要的SSR motif为二核苷酸单元的GA/TC，接着是A/T单元，然后再是GCG/CGC单元。禾本科含有丰富的G/C，但是最丰富的SSR却不是G/C。这些信息对分子标记的开发和应用选择具有重要指导意义。 此外，本研究还对五大类烟草的大基因组中的SSR分子标记进行开发 ，验证了本软件的应用前景。
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