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《广泛使用的抗生素可以针对常见的超级细菌菌株》

  • 来源专题：动植物疫病
  • 编译者： 刘小燕
  • 发布时间：2019-07-21

  • 一个国际团队使用基因组测序技术来检查青霉素与克拉维酸的组合是如何用于靶向MRSA引起的感染，他们确定了使MRSA易于用药物混合物治疗的基因，其中克拉维酸可以阻止细菌中的酶破坏青霉素。该发现可以帮助解决日益增长的抗生素耐药性威胁，其中药物对某些细菌的效果较差，增加了无法治愈的可能性。通过抗生素和用于治疗肾脏感染的药物组合可以有效地治疗常见的超级细菌并限制抗生素抗性的影响。

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  • 《广泛使用的抗生素可用于治疗“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌》
    • 来源专题：动植物疫病
    • 编译者：刘小燕
    • 发布时间：2020-06-30
    • 自从发现盘尼西林以来，抗生素用于治疗感染已经彻底改变了医学和医疗保健体系，挽救了数百万人的生命。但是，药物的广泛使用（和滥用）已经导致某些细菌产生抗药性，使药物的疗效降低。由于很少开发新的抗生素，人们普遍认为抗生素耐药性对现代医学的未来构成严重威胁，从而增加了无法治愈感染的风险。其中最广泛使用和临床上重要的一组抗生素盘尼西林和盘尼西林衍生物。当细菌获得一种称为β-内酰胺酶的酶时，可以破坏盘尼西林，就产生了第一类青霉素耐药性；为了克服这一问题，制造商开发了对β-内酰胺酶具有耐药性的新青霉素衍生物，如甲氧西林。一种被称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的特殊细菌对这类药物产生了广泛的耐药性，已经成为医院和社区获得性感染的一个严重问题，迫使医生转向替代抗生素，或者使用效果较差的多种药物的混合物。发表于《自然微生物学》杂志上的一项研究，由来自英国、丹麦、德国、葡萄牙和美国的科学家团队使用基因组测序技术来鉴定哪些基因使MRSA对这种药物组合易感，他们发现了一些围绕盘尼西林结合蛋白2a或PBP2a的蛋白质的许多突变（DNA序列的改变），突变后的作用意味着盘尼西林和克拉维酸的组合可以克服一定比例的MRSA菌株对青霉素的耐药性。研究人员将两种药物结合使用成功治疗了蛾幼虫和小鼠的MRSA感染，下一步是进行人类临床试验。
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  • 《人工智能产生了新的抗生素:一个深度学习模型发现了一种强大的新药，可以杀死许多种类的耐抗生素细菌》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-03-10
    • 利用机器学习算法，麻省理工学院的研究人员发现了一种强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中，这种药物杀死了许多世界上最具问题的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素都有耐药性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型的感染。 该计算机模型可以在几天内筛选超过1亿个化合物，其设计目的是挑选出使用不同于现有药物的机制杀死细菌的潜在抗生素。 “我们想开发一个平台,让我们利用人工智能开启一个新时代的抗生素药物发现,”詹姆斯·柯林斯说,医学工程和科学领域教授的麻省理工学院的医学工程和科学研究所(ime)和生物工程系。“我们的方法揭示了这种神奇的分子，它可能是目前发现的最强大的抗生素之一。” 在他们的新研究中，研究人员还发现了其他几种有前途的候选抗生素，他们计划进一步测试。他们相信这个模型也可以用来设计新药，基于他们对化学结构的了解，使药物能够杀死细菌。 麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)电子工程与计算机科学的德尔塔电子学教授Regina Barzilay说:“机器学习模型可以在硅材料中探索大型的化学空间，这对于传统的实验方法来说是非常昂贵的。” Barzilay和Collins是麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所的联合领导，他们是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《细胞》杂志上。这篇论文的第一作者是Jonathan Stokes，他是麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后。 一个新的管道 在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，而且大多数新批准的抗生素是现有药物的稍微不同的变体。目前筛选新抗生素的方法往往成本高昂，需要大量的时间投入，而且通常局限于化学多样性的狭窄范围。 柯林斯说:“我们正面临着抗生素耐药性方面的日益严重的危机，这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足造成的。” 为了寻找完全新颖的化合物，他与Barzilay，Tommi Jaakkola教授以及他们的学生Kevin Yang，Kyle Swanson和Wengong Jin进行了合作，他们以前已经开发了机器学习计算机模型，可以训练这些模型来分析分子的结构。可以使它们具有特定的特性，例如杀死细菌的能力。 使用预测性计算机模型进行“ insilico”筛查的想法并不新鲜，但是直到现在，这些模型还不足以准确地转化药物发现。以前，分子被表示为反映某些化学基团存在与否的载体。但是，新的神经网络可以自动学习这些表示，将分子映射到连续的向量中，这些向量随后用于预测其特性。 在这种情况下，研究人员设计了他们的模型，以寻找能够使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征。为此，他们在大约2500个分子上训练了该模型，其中包括大约1700种FDA批准的药物以及800种具有不同结构和广泛生物活性的天然产物。 对该模型进行训练后，研究人员在Broad Institute的Drug Repurposed Hub（约6,000种化合物的库）中对其进行了测试。该模型选出了一种分子，该分子被认为具有很强的抗菌活性，并且化学结构不同于任何现有的抗生素。使用不同的机器学习模型，研究人员还表明该分子可能对人体细胞具有低毒性。 在“ 2001年：太空漫游”的虚构人工智能系统之后，研究人员决定将这种分子称为halicin，此前已对其进行了可能的糖尿病药物研究。研究人员针对从患者身上分离并在实验室培养皿中生长的数十种细菌菌株进行了测试，发现它能够杀死许多对治疗有抵抗力的细菌，包括艰难梭菌，鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。该药物对他们测试的每个物种都起作用，除了铜绿假单胞菌（一种难以治疗的肺病原体）外。 为了测试盐蛋白在活体动物中的功效，研究人员将其用于治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠，鲍曼不动杆菌是一种细菌，感染了驻扎在伊拉克和阿富汗的许多美军士兵。他们使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都有抗药性，但是使用含盐蛋白的药膏可在24小时内完全清除感染。 初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。除其他功能外，此梯度对于产生ATP（细胞用来存储能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，细胞将死亡。研究人员说，这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。 “当您处理可能与膜成分相关的分子时，细胞不一定会获得单个突变或几个突变来改变外膜的化学性质。类似的突变往往要复杂得多。不断进化，”斯托克斯说。 在这项研究中，研究人员发现，在30天的治疗期内，大肠杆菌对halicin没有产生任何抗性。相反，细菌在一到三天内开始对抗生素环丙沙星产生抗药性，并且在30天后，细菌对环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍。 研究人员计划与制药公司或非营利组织合作，进一步研究halicin，以期将其开发用于人类。 优化分子 在鉴定了halicin之后，研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子，该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间，就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。 在针对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性，其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并筛选更多ZINC15数据库。 研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能，从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。
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