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《调节性T细胞通过CTLA-4阻碍对血液阶段疟疾的急性和长期免疫》

  • 来源专题：新发突发疾病（新型冠状病毒肺炎）
  • 编译者： 张玢
  • 发布时间：2017-11-15

  • 研究显示Treg细胞在血液阶段疟疾的人和小鼠扩大，在病毒中心干扰常规T辅助细胞反应和滤泡T辅助（TFH）-B细胞相互作用。Treg细胞在临界时间窗口中起机械作用，通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）阻止保护性免疫。在这个精确的窗口中靶向Treg细胞或CTLA-4加速了寄生虫清除，并且在小鼠中产生了对血液阶段疟疾的物种超越免疫。研究揭示了与血液阶段疟疾相关的免疫抑制的关键机制，其延迟寄生虫清除并阻止发展为有效的适应性免疫以重新感染。 这些数据还揭示了Treg细胞和CTLA-4在限制抗疟免疫中的时间上离散的和潜在的治疗上可调节的功能作用。

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  • 《Science | 微生物群依赖性的CD4+ T细胞活化通过Fcγ受体诱导CTLA-4阻断相关结肠炎》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-01-06
    • 2024年1月4日，密歇根大学等机构的研究人员在Science上发表了题为Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors的文章。 免疫检查点抑制剂可以刺激抗肿瘤免疫，但也可以诱导称为免疫相关不良事件 （irAE） 的毒性。结肠炎是一种常见且严重的 irAE，可导致治疗中断。对肠道 irAE 的机制理解受到阻碍，因为在用检查点抑制剂治疗的实验室小鼠中未观察到强烈的结肠炎。 该研究报告可以通过使用携带野生捕获小鼠微生物群的小鼠来克服这一局限性，这些小鼠在用抗CTLA-4抗体治疗后会出现明显的结肠炎。肠道炎症是由产生 IFNγ 的 CD4（+） T 细胞的无限制激活和外周诱导的调节性 T 细胞通过 Fcγ 受体信号传导耗竭驱动的。因此，缺乏Fc结构域的抗CTLA-4纳米抗体可以在不引发结肠炎的情况下促进抗肿瘤反应。这项工作提出了一种减轻肠道 irAE 的策略，同时保留了 CTLA-4 阻断的抗肿瘤刺激作用。
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  • 《Nature | IL-23驱动肠道ILC3的CTLA-4表达和免疫调节》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-14
    • 2024年6月12日，维尔康奈尔医学中心Gregory F. Sonnenberg通讯在Nature发表题为CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation的文章，揭示了3型天然淋巴细胞（ILC3）在抑制IL-23介导的炎症中的作用。通过单细胞RNA测序，作者绘制了小肠内所有表达IL-23受体的细胞对IL-23的急性转录反应。出乎意料的，他们发现了CTLA-4对ILC3的有效上调。 进一步的研究表明，微生物暴露和IL-23信号传导以FOXO1-和STAT3依赖的方式驱动ILC3上CTLA-4表达的诱导。这种途径不仅在体内平衡时被激活，而且在各种微生物接触、肠道感染或慢性炎症的情况下也被激活。ILC3特异性缺乏CTLA-4的小鼠在用肠道病原体柠檬酸杆菌攻击或在T细胞转移诱导的结肠炎模型中表现出调节性T细胞减少、炎症性T细胞升高和更严重的肠道炎症。 作者阐明了CTLA-4+ILC3形成肠道免疫景观的新机制。IL-23驱动ILC3的膜结合CTLA-4的上调，随后降低肠髓系细胞上的共刺激分子CD80和CD86。同时，CTLA-4+ILC3增加了髓系细胞上抑制性检查点分子PD-L1的生物利用度，从而促进免疫调节。作者观察到人ILC3上调CTLA-4以响应IL-23或肠道炎症，强调了该途径的临床相关性。此外，在炎症性肠病（IBD）患者中，CTLA-4+ILC3的频率与游离PD-L1+肠髓系细胞和调节性T细胞频率呈正相关。然而，作者也观察到IBD患者的总体ILC3频率降低，这表明这种调节途径可能在慢性炎症条件下受到损害。 总之，此研究揭示了ILC3内在CTLA-4作为一种重要检查点的关键作用，其可以抑制IL-23的病理结果，同时保持其有益作用。通过揭示这种复杂的平衡，作者对慢性炎症性疾病的潜在机制和潜在的治疗途径提供了有价值的见解。支持CTLA-4+ILC3并参与PD-L1途径的策略可以对抗异常的IL-23驱动的慢性炎症，为管理自身免疫和炎症疾病，特别是胃肠道疾病提供了新的视角。
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