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《Science | 基因介导的免疫编辑可改变乳腺癌亚型和转移倾向》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-05-31

  • 2024年5月31日，斯坦福大学医学院的研究人员在Science期刊发表了题为Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity的文章。

    诊断相同的肿瘤可能具有不同的分子特征和对治疗的反应。目前仍不清楚这些差异出现的时间和原因。

    体细胞基因组畸变是在种系基因组高度可变的背景下发生的。研究人员对 5870 例乳腺癌病变进行了研究，结果表明，反复扩增基因中的种系表位通过介导免疫编辑影响体细胞进化。与其他亚型相比，人类表皮生长因子受体 2（HER2/ERBB2）种系表位负担较高的个体患 HER2 阳性乳腺癌的几率较低。同样，复发性扩增子也定义了三个侵袭性雌激素受体（ER）阳性亚组。克服了这种免疫介导的负选择的肿瘤更具侵袭性，并表现出 "免疫冷 "表型。

    这些数据表明，种系基因组在决定体细胞进化方面发挥着作用。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh8697
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    • 2019年12月30日讯 /生物谷BIOON/ --CytoDyn是一家专注于开发新型人源化CCR5拮抗剂leronlimab（PRO140）用于多种治疗适应症的后期临床阶段生物技术公司。近日，该公司宣布，leronlimab治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的Ib/II期试验和治疗转移性乳腺癌（MBC）的试验继续显示出非常有潜力的临床应答。 来自首例mTNBC患者的进一步数据显示，在使用leronlimab治疗11周后，外周血中没有可检测到的循环肿瘤细胞（CTC）或转移性肿瘤细胞，在癌症相关细胞上CCR5的表达也进一步降低。在急诊IND方案中，一例MBC患者接受leronlimab治疗三周后，通过MRI显示肿瘤缩小。 CytoDyn合作伙伴、单细胞诊断公司IncellDx首席执行官布鲁斯•帕特森（Bruce Patterson表示：“在第一位患者身上，我们很高兴看到，leronlimab治疗11周后，这些额外的数据进一步提供了疗效的初步证据，持续检测不到的CTC水平和癌相关巨噬细胞样细胞（CAML）的减少就证明了这一点。到目前为止，这些数据与先前评估leronlimab作为长效疗法治疗HIV感染者的研究一致，在mTNBC试验中没有发生严重的不良反应。” 第二例患者是一个4期MBC患者，癌症已转移到肝、肺和脑。这例患者是通过急诊IND方案入组。这例患者已接受Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗，HER2靶向单抗）和Perjita（帕妥珠单抗，HER2靶向单抗）治疗超过1.5年。赫赛汀已知在治疗约12个月后失效，而Perjita已知在治疗大约1.5年后失效。这例患者在11月25日接受了首次leronlimab输注，剂量为700mg，每周一次。在首次输注leronlimab之后的两个时间点，对这例患者转移性病灶进行的两次后续扫描结果均显示肿瘤缩小、脑水肿减少，而且明显地，几个转移肿瘤消失了。 CytoDyn总裁兼首席执行官Nader Pourhassan博士表示：“这些结果继续显示了leronlimab在治疗mTNBC和HER2阳性MBC患者中的潜力，这是非常令人兴奋的。我们认为，在动物研究中显示的leronlimab治疗消除了98%的癌转移，可能很快就会在癌症患者中成为现实。我们持谨慎的乐观态度，相信在医疗需求未满足的患者群体中，我们有足够的结果支持在2020年1月申请突破性药物资格（BTD）。” 今年2月底，CytoDyn公司公布了leronlimab治疗MBC动物研究的结果：在小鼠异种移植癌症模型（用于模拟人类乳腺癌转移）中，leronlimab用药6周将乳腺癌转移率降低了98%以上。研究表明，CCR5抑制可能会破坏信号转导，并最终破坏CCR5+循环肿瘤细胞（CTC）的扩散。 leronlimab（PRO140）是一种人源化IgG4单克隆抗体，可靶向阻断趋化因子受体5（CCR5），这是一种细胞受体，在HIV感染、肿瘤转移和其他免疫介导疾病（包括NASH）中发挥多种作用： （1）治疗HIV/AIDS方面：leronlimab属于名为病毒进入抑制剂的新一类疗法，可掩盖CCR5，通过阻断主要的HIV（R5）亚型进入健康T细胞来保护这些细胞免受病毒感染。与此同时，leronlimab似乎不会干扰CCR5在介导免疫反应方面的正常功能。已完成的9项临床研究的数据显示，leronlimab在每一项研究中都能显著降低或控制患者的HIV病毒载量。一项IIb期研究显示，leronlimab单药疗法可防止HIV病毒逃逸，部分接受leronlimab治疗的患者病毒抑制时间超过4年。在美国，FDA已授予leronlimab治疗HIV感染的快速通道资格。 CytoDyn公司已成功完成了一项leronlimab联合标准抗逆转录病毒疗法用于既往已接受治疗的HIV感染者的关键III期研究，并且正在向美国FDA滚动提交组合疗法的生物制品许可申请（BLA），目前已经完成了三分之一。该公司也正在开展另一项III期研究，将leronlimab作为一种每周一次的单药疗法，用于HIV感染者的治疗。与目前使用的HIV药物相比，leronlimab似乎是一种强大的抗病毒药物，潜在副作用更少，给药频率更低。 （2）治疗癌症方面：有研究表明，CCR5在肿瘤侵袭和转移方面发挥着中心作用。在一些癌症中，CCR5表达增加是疾病状态的一个指标。已发表的研究表明，在实验室和动物模型中，阻断CCR5可以减少侵袭性乳腺癌和前列腺癌的肿瘤转移。在小鼠异种移植模型中，leronlimab减少了98%以上的人乳腺癌细胞转移。 Cytodyn公司目前正在对转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）进行一项II期人体临床试验。2019年5月，美国FDA授予leronlimab治疗mTNBC的快速通道资格。该公司也正在对leronlimab在癌症和NASH方面开展额外的研究，并计划在适当的时候开展额外的临床试验。 （3）免疫信号转导方面：CCR5受体在调制免疫细胞向炎症部位的转移中也发挥着核心作用，对急性移植物抗宿主病（aGVHD）和其他炎症疾病的发展至关重要。临床研究表明，使用化学抑制剂阻断CCR5可减少aGvHD的临床影响，而不会显著影响已移植骨髓干细胞的植入。 目前，CytoDyn公司正在开展leronlimab的一项II期临床研究，进一步支持一个观点：即植入细胞上CCR5受体对aGvHD的发展至关重要，以及阻断该受体识别特定的免疫信号分子是缓解aGvHD的可行方法。在美国，FDA已授予leronlimab预防GvHD的孤儿药资格。 （注：关于leronlimab（PRO140）临床开发项目、未来前景、治疗HIV和癌症方面2019年重要里程碑，点击CytoDyn公司11月份投资者陈述书：Investor Presentation）（生物谷Bioon.com） 原文出处：CytoDyn Reports Early, But Strong Positive Clinical Responses for Two Patients, One in Metastatic Breast Cancer and One in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer Trials
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