2024年6月12日，维尔康奈尔医学中心Tobias Meyer、Bo Gong共同通讯在Nature发表题为Endoplasmic reticulum–plasma membrane contact gradients direct cell migration的文章，揭示了内质网（ER）和质膜（PM）接触梯度调节细胞迁移的新机制。
作者证明，迁移细胞表现出惊人的ER-PM接触极化，后部有更高密度的较大稳定接触，前部有较小的瞬态接触。在各种细胞类型如上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞，以及单个和集体迁移细胞中都可以观察到这些ER-PM接触梯度，值得注意的是，ER-PM接触梯度的陡峭度与细胞迁移的速度呈正相关，这表明这些结构在指导细胞运动中具有功能作用。作者揭示了ER-PM接触梯度促进细胞迁移的机制。他们表明，ER驻留的酪氨酸磷酸酶PTP1B在迁移细胞后部的高密度ER-PM接触处优先与其底物（如表皮生长因子受体（EGFR））相互作用并去磷酸化。这种对后部受体酪氨酸激酶（RTK）信号的选择性抑制防止了多个前进前沿的形成，从而维持了持续的细胞极化和定向迁移。
作者揭示了ER-PM接触的极化是由ER曲率的潜在梯度驱动的。迁移细胞的前部富含以曲率诱导蛋白RTN4为标志的高度弯曲的管状ER结构，而后部主要是含有ER间隔蛋白CLIMP63的扁平片状ER结构。这种ER曲率梯度决定了ER-PM触点的尺寸和稳定性，前部的弯曲ER促进较小的瞬态触点，后部的扁平ER有利于较大的稳定触点。此外，作者证明了ER-PM接触相对于迁移细胞发生逆行，接触在前部形成，在流向后部时尺寸增大，最终消散。这种逆流，加上前部和后部ER-PM接触的不同生长速率，有助于维持ER-PM的接触梯度和持续的细胞极化。
这项开创性的工作不仅阐明了一种控制细胞极性和迁移的新机制，还强调了细胞器之间在协调复杂细胞过程中的复杂串扰。
总的来说，作者揭示了ER和PM之间的显著相互作用，从而ER的极化组织塑造了ER-PM接触梯度，进而塑造了RTK信号和直接细胞迁移的空间分布。这项研究代表了我们对细胞迁移理解的重大进步，并为未来的研究开辟了令人兴奋的途径，并为进一步探索细胞器之间在协调细胞行为中的复杂相互作用奠定了基础。例如，研究ER极化组织的分子机制以及ER-PM接触梯度在其他细胞过程（如免疫细胞迁移或癌症转移）中的潜在参与，可以产生有价值的见解。
