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《Cell | 基于结构发现 CFTR 增效剂和抑制剂》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-05-30

  • 2024年5月28日，洛克菲勒大学陈珏等团队合作在Cell 在线发表题为Structure-based discovery of CFTR potentiators and inhibitors的研究论文。

    囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)是一个重要的离子通道，其功能丧失导致囊性纤维化，而其过度激活导致分泌性腹泻。改善CFTR折叠(校正剂)或功能(增强剂)的小分子在临床上可用。然而，唯一的增强剂ivacaftor具有次优的药代动力学，抑制剂尚未临床开发。

    该研究将约1.55亿个分子对接到CFTR上的增效剂位点，合成了53个测试配体，并使用基于结构的优化来鉴定候选调节剂。这种方法发现了中纳摩尔的增强剂，以及抑制剂，结合到相同的变构位点。这些分子代表了开发更有效的囊性纤维化和分泌性腹泻药物的潜在线索，证明了离子通道药物发现大规模对接的可行性。

  • 原文来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00472-0
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    • 为了快速发现用于临床的先导化合物，来自上海科技大学的饶子和/杨海涛课题组与上海药物所的蒋华良课题组及其他单位合作，启动了一个联合结构辅助药物设计、虚拟药物筛选和高通量筛选的项目，以识别针对COVID-19病毒主蛋白酶(Mpro)的新药先导物，相关研究成果于4月9日发表在Nature上。Mpro是一种关键的SARS-CoV-2酶，在介导病毒复制和转录中起着关键作用，是该病毒具有吸引力的药物靶点。为此，研究人员通过计算机辅助药物设计鉴定了一种基于机理的抑制剂--N3，并随后确定了COVID-19病毒Mpro的晶体结构。接下来，通过结合基于结构的虚拟和高通量筛选，研究人员分析了超过10，000种化合物，包括已批准的药物、临床试验中的候选药物，以及作为Mpro抑制剂的其他药理活性化合物。研究人员发现了六个可以抑制Mpro的化合物额IC50值位于0.67μM到21.4 μM之间。Ebselen在细胞检测中也显示出了良好的抗病毒活性。总的来说，这项研究结果证明了这种筛选策略的有效性，它可以导致快速发现具有临床潜力的药物先导物，以应对没有特定药物或疫苗可用的新传染病。
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    • 如果说CRISPR复合物听起来很熟悉，那是因为它们是新一波基因组编辑技术的最前沿。CRISPR/Cas系统是目前发现存在于大多数细菌与所有的古菌中的一种免疫系统，被用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。 在CRISPR/Cas系统中，CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的简称，涉及细菌基因组中的独特DNA区域，也是储存病毒DNA片段从而允许细胞能够识别任何试图再次感染它的病毒的地方，CRISPR经转录产生的RNA序列（被称作crRNA）识别入侵性病毒的遗传物质。Cas是CRISPR相关蛋白（CRISPR-associated proteins, Cas）的简称，Cas蛋白像一把分子剪刀那样切割细菌基因组上的靶DNA。科学家们已发现他们能够利用CRISPR降解病毒RNA的天然能力，并且使用CRISPR系统从几乎任何一种有机体中移除不想要的基因。 目前已在细菌中发现三类CRISPR/Cas系统，I型和III型系统需要众多蛋白的参与。II型系统就简单得多了，一个Cas9核酸酶利用向导RNA（gRNA）就可以完成识别和切割靶双链DNA，因此II型系统也被称作CRISPR/Cas9系统。 在细菌的免疫系统中，CRISPR-Cas9的作用是靶向结合和摧毁侵入性的DNA，并且被作为一种稳健的基因组编辑技术加以使用。噬菌体编码的小分子抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR proteins, Acr）能够让Cas9酶失活，从而为基于Cas9的应用提供一种高效的关闭开关。 在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校、马萨诸塞大学医学院、哈佛医学院和加拿大多伦多大学的研究人员证实两种Acr蛋白，即AcrIIC1和AcrIIC3，利用不同的策略抑制Cas9。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上，论文标题为“A Broad-Spectrum Inhibitor of CRISPR-Cas9”。 AcrIIC1是一种广谱Cas9抑制剂，通过直接结合到Cas9的保守性HNH催化结构域上，阻止多种有差异的Cas9直系同源物切割DNA。AcrIIC1-Cas9 HNH结构域复合体的晶体结构展示了AcrIIC1如何将Cas9限制在一种DNA结合的但是没有催化活性的状态。相反，AcrIIC3阻断单个Cas9直系同源物的活性，诱导Cas9形成二聚体，从而阻止Cas9结合到靶DNA上。 这两种不同的机制允许独自地控制Cas9的靶标DNA结合和切割，而且也为开展允许Cas9结合到靶DNA上但阻止它切割DNA的应用铺平道路。
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