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《周小龙/王恩多团队揭示线粒体翻译保真性失调导致细胞周期阻滞与心脏病》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-28

  • 2023年9月5日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 (生物化学与细胞生物学研究所) 周小龙课题组与王恩多课题组合作，在PNAS在线发表了题为Mammalian mitochondrial translation infidelity leads to oxidative stress-induced cell cycle arrest and cardiomyopathy的研究论文，揭示哺乳动物线粒体mRNA翻译需要严格的质量控制机制。

    该研究通过构建第一个编校缺陷性细胞模型与动物模型，揭示哺乳动物线粒体mRNA翻译虽然“简单”，却需要严格的质量控制机制；在细胞水平上，保真性失衡会导致线粒体错误翻译，进而引起能量供应不足、氧化应激与细胞周期阻滞等；在动物水平上，保真性失衡会导致扩张性心肌病、心脏纤维化等。本研究为线粒体基因表达调控机制提供了新视角。

    编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/PVsq3QDMUni0H4yeSNjjZA

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  • 《Nature | 另一种细胞周期协调多缘细胞分化》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-05-31
    • 2024年5月29日，加州大学旧金山分校的研究人员在 Nature 期刊发表了题为An alternative cell cycle coordinates multiciliated cell differentiation的文章。 典型的有丝分裂细胞周期协调 DNA 复制、中心粒复制和细胞分裂，从一个细胞生成两个细胞。有些细胞，如哺乳动物滋养层巨细胞，利用细胞周期变体（如内循环）绕过有丝分裂。在哺乳动物呼吸道、脑室和生殖道中发现的分化多纤毛细胞是有丝分裂后的细胞，但会产生数百个中心粒，每个中心粒都会成熟为基底体，并核化出运动的纤毛。一些细胞周期调节因子与多纤毛细胞分化的特定步骤有关。 该研究展示了分化中的多纤毛细胞将细胞周期调节因子整合到一个新的替代细胞周期中，称之为多纤毛周期。多纤毛周期重新调配了许多典型的细胞周期调节因子，包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）及其同源的细胞周期蛋白。例如，细胞周期蛋白 D1、CDK4 和 CDK6 是有丝分裂 G1 到 S 过程的调节因子，它们是启动多纤毛细胞分化所必需的。多细胞分化周期会放大典型细胞周期的某些方面，如中心粒合成，并阻断其他方面，如 DNA 复制。E2F7是典型S-G2进展的转录调节因子，在多纤化周期中高水平表达。在多纤毛周期中，E2F7 直接抑制编码 DNA 复制机制的基因的表达，并终止类似 S 期的基因表达程序。E2F7的缺失会导致多纤毛细胞DNA合成的异常获得和多纤毛周期进展的失调，从而破坏中心粒的成熟和纤毛的生成。该研究的结论是，多纤毛细胞使用另一种细胞周期来协调分化，而不是控制增殖。
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  • 《我国科学家揭示线粒体翻译损伤通过激活线粒体UPR延长线虫寿命》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2023-07-11
    • 5月7日，国际学术期刊 Redox Biology 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周小龙研究组与中国科学院生物物理研究所陈畅研究组最新合作研究成果“Mitochondrial translational defect extends lifespan in C. elegans by activating UPR mt ”。 该工作鉴定首例由一个编码基因，通过mRNA翻译重起始产生细胞质与线粒体两种苏氨酰-tRNA合成酶(ThrRS);揭示线粒体翻译缺陷通过激活线粒体未折叠蛋白反应(UPR mt )延长线虫寿命;揭示氨基酰-tRNA合成酶(aaRS)缺陷相关线粒体翻译功能受损激活UPR mt 具有普遍性与物种间的保守性。   真核生物有至少两套蛋白质合成系统，需用至少两套aaRS。通常情况下，两套核基因编码细胞质与线粒体aaRS。由一种基因编码两种aaRS的情况相对较少，且具体机制尚待深入研究。线粒体作为半自主性细胞器，有其自身的基因组(mtDNA)，负责编码少量对于线粒体氧化磷酸化复合物关键的蛋白质亚基，在线粒体发生、结构与功能调控中具有重要作用。由于线粒体在细胞能量供应、代谢调控及命运决定中的核心作用，人类线粒体蛋白质合成紊乱常导致包括神经退行性疾病、心脏病、肌无力、癫痫、耳聋、生殖缺陷等多组织器官受累的疾病表型，统称为线粒体脑肌病。但是线粒体蛋白质合成对于其他真核模式生物的生物学功能了解较少。   本研究中，研究人员首先分析了线虫( C. elegans ) ThrRS的基因与蛋白质形式，发现线虫只有一个潜在的ThrRS基因 tars-1 , 但却注释两种不同长度的ThrRS;通过RT-PCR以及5’-RACE方法证明在线虫体内，只有一种 tars-1 mRNA，可能利用翻译重起始产生两种形式的ThrRS; 利用在哺乳动物细胞中的荧光定位实验，明确长形式ThrRS ( Ce ThrRS-1)与短形式ThrRS ( Ce ThrRS-2)分别定位于线粒体与细胞质中;通过构建两种酵母遗传学突变株，证明体内 tars-1 通过翻译重起始产生 Ce ThrRS-1 以及 Ce ThrRS-2，它们分别在线粒体与细胞质蛋白质合成中发挥作用;以 Ce ThrRS-2为研究对象，系统研究了其介导的细胞质与线粒体tRNA氨基酰化反应的机制，并阐明了其催化的蛋白质合成质量控制机制。为了研究线粒体 tars-1 的生理功能，通过CRISPR–Cas9构建线粒体 tars-1 敲低的线虫品系，发现线粒体 tars-1 敲低线虫出现发育迟缓、运动能力下降、产卵下降、寿命延长的表型，进一步研究发现线粒体功能受损：耗氧率降低、复合物Ⅰ活性下降、线粒体出现还原应激，UPR mt 被激活，而线虫寿命的延长依赖于UPR mt 的激活。进一步敲低线虫及哺乳动物细胞中多种线粒体aaRS，发现都能激活UPR mt ，说明线粒体aaRS缺陷相关线粒体翻译功能受损激活UPR mt 具有普遍性及物种间的保守性。   本研究从基因、转录本、蛋白质形式、生化机制、细胞定位、细胞器功能与动物整体水平，首次系统阐释了由一种ThrRS基因编码两种细胞定位的ThrRS的分子机制、建立并阐明了线虫ThrRS介导的蛋白质合成速度与质量控制机制、揭示了线粒体翻译损伤通过激活线粒体UPR延长线虫寿命。以上研究为更加深入认识线粒体蛋白质合成在真核生物衰老与寿命中的关键作用提供了新的基础。   中国科学院生物物理所博士生郭苗苗、高级工程师乔新华、博士后王圆圆及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士生李子涵为本文共同第一作者。陈畅研究员与周小龙研究员为本文共同通讯作者。感谢中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王恩多研究员给予的大力支持。本课题获得科技部、中国科学院、基金委、上海市科委的资助。   文章链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102722  
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