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《Cell Discovery | 上海药物所揭示神经激肽A激活神经激肽2受体的分子机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-07-30

  • 神经激肽（neurokinin）是分布在哺乳动物中枢和周围神经系统中的一类神经肽，在炎症、疼痛伤害感受、平滑肌收缩、上皮细胞分泌和增殖中起重要作用。神经激肽受体分为NK1R，NK2R和NK3R(neurokinin 1 receptor，NK1R；neurokinin 2 receptor，NK2R；neurokinin 3 receptor，NK3R)三种亚型。其中，内源性神经肽神经激肽A (neurokinin A，NKA)主要激活神经激肽NK2受体，物质P (substance P，SP)和神经激肽B (NKB)分别偏向性激活神经激肽NK1R和NK3R。长期以来，NK2R一直被报道为治疗多种疾病的药物靶点，包括哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)。然而，NKA对NK2R的激活机制仍不明确，这限制了针对NK2R的药物开发。
    　　2022年7月26日，中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队联合中国科学技术大学田长麟/石攀团队，共同在Cell Discovery发表了最新的研究成果“Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A”，取得了神经激肽受体结构和功能领域又一突破性进展，成功解析了神经激肽受体NK2R与下游蛋白Gq的复合物冷冻电镜结构，揭示了内源性配体NKA选择性识别NK2R亚型的结构基础，阐明了神经激肽受体家族的独特的激活机制。
    　　联合团队采用单颗粒冷冻电镜技术对内源性配体NKA激活神经激肽受体NK2R形成的Gq复合物进行了结构重塑（图1a-b），最终解析了在内源性多肽配体NKA激活状态下与Gq蛋白结合的复合物结构，分辨率为2.7埃。将解析的神经激肽受体NK2R-Gq/ NKA与已报道的NK1R-Gq/SP以及其他A类GPCR复合物结构进行比较，联合团队发现NKA的N-末端是神经激肽受体特异性的关键区域（图1c-h）；此外，与其他多肽激活的A类GPCR受体不同，联合团队观察到TM7的保内段仍旧是保持非激活构象的结构特征，这被认为是神经激肽受体家族的独特激活机制。

    该成果不仅揭示了内源性神经激肽NKA激活神经激肽受体NK2R的结构特征，还阐述了内源性神经激肽对受体亚型选择性的分子机制。这些神经激肽的研究丰富了学界对神经激肽系统的结构与功能认识，并为治疗哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)等疾病的药物开发提供了重要的理论和结构基础。
    　　论文的第一作者包括中国科学技术大学博士生孙文静，以及上海药物所袁青宁。上海药物研究所徐华强研究员、尹万超研究员，以及中国科学技术大学田长麟教授和石攀副教授为共同通讯作者。
    　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00437-8

  • 原文来源：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202207/t20220729_6495075.html
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  • 《Cell Discov | 上海药物所揭示内源性速激肽及类似物结合NK3R的激活和选择性的分子机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-07-10
    • 　速激肽是一种广泛分布于神经系统和免疫系统中的神经肽，通过激活三种速激肽受体（tachykinin receptor, NK1-3R）调控疼痛、血管舒张和激素释放等多种生理功能。三种内源性速激肽（SP、NKB及NKA）以不同的亲和力及较低的选择性激活三种速激肽受体NK1R、NK2R及NK3R。聚焦速激肽信号通路的激活机制研究，2022年7月26日，中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队联合中国科学技术大学田长麟/石攀团队成功解析了神经激肽受体NK2R与下游蛋白Gq的复合物冷冻电镜结构，揭示了内源性配体NKA选择性识别NK2R亚型的结构基础，阐明了神经激肽受体家族的独特的激活机制,相关成果发表于Cell Discovery上。 　　NK3R作为下丘脑-垂体-性腺轴调节中一个较为重要的受体，广泛分布于中枢和外周。研究发现，NK3R功能失调会影响包括体液平衡和抗利尿激素释放、心血管功能、运动、疼痛、精神状况、温度调节和生殖等许多生理功能。NK3R能以较高的亲和力被内源性配体速激肽B(NKB)所激活，其次是P物质（SP）及速激肽A（NKA）。Senktide是基于SP改造出的对NK3R具有高亲和力及特异性的多肽配体。然而，速激肽及其类似物senktide与速激肽受体3的激活机制仍然未知，这限制了针对NK3R的药物开发。 　　2023年6月30日，该联合团队再次在Cell Discovery在线发表题为“Structural insights into neurokinin 3 receptor activation by endogenous and analogue peptide agonists”的研究论文，成功解析了NKB、SP和senktide分别结合NK3R-Gq复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别为2.8埃，2.9埃和3.0埃，该结构也是最后被解析的速激肽受体家族成员的高分辨结构。基于获得的高质量结构，研究人员探究了速激肽类激动剂共有保守基序与受体NK3R的作用机制。结构分析发现，速激肽NKB、SP及其类似物senktide序列中C端较为保守的氨基酸基序（-Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2）与NK3R跨膜区的残基之间形成广泛的相互作用；NK3R的正性结合口袋参与此共有保守基序互作的主要包括来自跨膜区的残基N1422.61、I1663.33、 Y3156.51、F3196.55、 N1382.57和Y3387.35。进一步的突变和功能实验，验证了这些互作在配体与受体的激活以及传递下游信号至关重要。 　　速激肽NKB、SP及其类似物senktide序列的N端氨基酸差异较大，推测其差异性导致多肽不同的亲和力，senktide的N端琥珀酰修饰的天冬氨酸可与NK3R的ECL3，ECL2及N端形成稳定的相互作用，N端氨基酸替换实验表明将该氨基酸突变为SP中对应的谷氨酰胺后功能实验显示亲和力显著下降。文中揭示的NK3R与内源性速激肽SP、NKB及其类似物senktide的结构和功能特性之间的相关性将有利于进一步合理开发针对NK3R的具有更高选择性的药物。 　　该研究成果阐明了内源性肽激动剂NKB和SP以及SP类似物senktide对NK3R的详细激活机制，为理解NK3R肽识别选择性的机制提供了重要的结构模板，并为设计针对NK3R的候选药物提供了线索。 　　本研究的第一作者为中国科学技术大学博士研究生孙文静、特任副研究员杨帆、博士研究生张欢欢, 以及上海市高峰电镜中心执行主任袁青宁。中国科技大学田长麟教授和石攀副教授，上海药物所徐华强研究员，上海药物所/中科中山药物创新研究院尹万超研究员为共同通讯作者。上海市高峰电镜中心参与该项研究部分冷冻数据的收集。该研究获得了包括上海市重大科技专项、国家自然科学基金委、国家卫健委重大科技专项、国家重点基础研究计划等经费的资助。 　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00564-w
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  • 《Nat Commun | 上海药物所揭示神经调节肽NMU/NMS选择性识别神经调节肽U受体的分子机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-20
    • 　2022年4月19日，中国科学院上海药物研究所蒋轶/徐华强团队在Nature Communications上发表了题为“Structural insights into the peptide selectivity and activation of human neuromedin U receptors”的研究成果。该成果首次报道了两类神经调节肽U受体亚型（Neuromedin U receptor 1/2, NMUR1/2）分别结合内源多肽激素——神经调节肽U（Neuromedin U, NMU）和神经调节肽S（Neuromedin S, NMS），以及Gq蛋白信号复合体的四个近原子分辨率结构，揭示了该家族成员独特的配体识别选择性和受体激活的分子机制。 　　NMU和NMS是人体内源神经调节肽家族的重要成员，两者羧基末端氨基酸组成和末端酰胺化修饰（FLFRPRN-NH2）高度保守。两类神经调节肽通过激活人体中枢和外周组织的NMUR1和NMUR2，发挥多样而复杂的生理功能。例如，NMU是参与人体胃肠道免疫调节的重要角色，已有大量研究证实了它与炎症发生以及先天淋巴细胞的活性调控息息相关；NMS作为在大脑的视叉上核高度表达的神经肽，它主要参与调控“时钟”基因的表达，维持正常的生物节律；NMU和NMS在激活NMURs后通过调节中枢神经系统和外周胃肠道运动两条途径来实现对能量平衡的调节，目前已有大量的临床前研究验证了它们对于肥胖症的卓越治疗效果，并伴随着更少的副作用。因此，NMURs已然成为当前治疗肥胖、生物节律紊乱和免疫炎症等重要疾病的热门靶标之一。由于两类NMURs呈现明显差异的组织分布（NMUR1主要分布于外周组织，而NMUR2主要分布于中枢神经系统），靶向NMUR2在调控机体能量平衡的同时，往往具有更低的腹泻等外周毒副作用，因此选择性靶向NMUR2亚型已成为当前抗肥胖症治疗药物研发的重要策略。然而，由于目前缺乏NMURs与内源性多肽配体激活态复合物的高精度结构，配体特有的识别和受体亚型选择性，以及受体激活的分子机制仍未解决，这也为开发靶向NMURs的选择性药物带来了巨大挑战。 　　研究团队利用单颗粒冷冻电镜的手段，解析了NMUR1和NMUR2两类受体分别结合NMU和NMS，以及下游Gq蛋白的4个复合物结构，分辨率为2.8-3.2埃（图1a）；证实了多肽配体羧基末端P5P-R6P-N7P-NH2序列与NMURs作用模式的高度保守性，以及该序列在受体激活中的决定性作用；从结构角度证实了多肽配体保守序列中的三个关键氨基酸（L2P-F3P-R4P）与两种NMURs亚型的互作环境存在显著差异性，并结合分子对接模拟和多肽设计改造的相关报道，提出了该互作环境的差异决定配体选择性的新理论，为设计NMURs选择性激动剂奠定了重要的理论基础（图1b-d）；阐明了受体的E3.33和R6.5形成的保守盐桥对稳定受体的关键作用，解释了多肽诱导受体R6.55向受体螺旋核心摆动，引发下游疏水网络的重排的受体激活新机制，并丰富了人们对GPCR偶联Gq/11蛋白机制多样性的理解。 　　研究团队于2020年创新性地利用NanoBiT tethering的方法稳定GPCR-G蛋白复合物，并解析了一类神经肽——血管活性肠肽与其受体VIP1R复合物的结构（Nat. Commun. 2020）。该NanoBiT tethering的方法目前已被用于解析超过40个GPCR复合物的结构。研究团队进而对包括血管加压素V2受体（Cell Res. 2021）、胃饥饿素受体（Nat. Commun. 2021）、缓激肽受体B1R和B2R（Nat. Struct. Mol. Biol. 2021）、胆囊收缩素受体1（Nat. Chem. Biol. 2021）、甘丙肽受体GAL1R和GAL2R（Nat. Commun. 2022），以及促甲状腺激素释放激素受体（Cell Res. 2022）等重要神经肽GPCR开展了系统的结构与功能研究。本工作进一步加深了人们对神经肽GPCR的配体调控等机制的理解。 　　本研究中的冷冻电镜数据在上海药物所冷冻电镜平台收集。上海药物所2019级博士生游宠昭、上海科技大学与上海药物研究所联合培养博士生章雨牧、上海药物所研究助理徐沛雨为该论文的共同第一作者。蒋轶研究员和徐华强研究员为共同通讯作者，上海药物所为第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等资金的资助。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29683-w
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