2024年3月13日，美国斯坦福大学医学院的Tony Wyss-Coray团队在Nature上在线发表题为APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia的文章。
对阿尔兹海默症（AD）最初的描述中有一条指出，在痴呆患者的大脑中发现“许多神经胶质细胞显示出脂肪囊状物”。对AD的这种胶质-脂质病理学标志的描述与对通常与AD相关的斑块和缠结的病理描述同时进行，然而前者在AD的研究中受到的关注相对较少。研究发现AD的一些遗传风险因素与脂质代谢相关的基因有关，其中许多脂质基因在胶质细胞中高度表达。APOE就是这样一种脂质相关的AD风险基因，在AD患者的小胶质细胞中高度上调，而具有APOE风险变体的人诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞（iMG）具有更多的脂滴（LD）。最近有研究发现衰老小鼠的小胶质细胞中积累LD，并表现出一种称为LD积累小胶质细胞（LDAM）的功能失调的小胶质细胞状态。然而，胶质细胞中的脂质代谢与AD病理之间的关系仍知之甚少。目前尚不清楚人类AD脑组织中的脂质积聚胶质细胞状态是否受到脂质AD风险变异（例如APOE）的影响，AD中报道的脂质积聚胶质细胞是否与最近发现的LDAM相似，脂质积聚胶质细胞是否在AD发病机制中发挥良性、保护性或破坏性作用。
该研究通过对AD患者脑组织的单核RNA测序，发现了一种由脂滴相关酶ACSL1的表达所定义的小胶质细胞状态，其中ACSL1阳性的小胶质细胞在APOE4/4基因型AD患者中最为丰富。在iMG中证实纤维状淀粉样蛋白-β（fAβ）可以以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累，并且来自含脂滴的小胶质细胞的条件培养基可以APOE依赖的方式导致Tau磷酸化和神经毒性。由此揭示了AD遗传风险因素与小胶质脂滴积累和神经毒性小胶质细胞衍生因子之间的联系，为AD的治疗提供了新策略。
