《脊索起源新发现:brachyury基因调控结构SFZE在非脊索动物中的表达》

  • 编译者: AI智能小编
  • 发布时间:2025-07-30
  • 2025年7月25日,中国台湾中央研究院苏怡璇等研究人员在《Science Advances》上发表了一篇题为“Deep homology of a brachyury cis-regulatory syntax and the evolutionary origin of the notochord”的研究论文。该研究揭示了脊索动物中brachyury基因的调控结构(SFZE),由四个转录因子结合位点组成。这一结构不仅在脊索动物中被发现,还在各种非脊索动物以及单细胞生物Capsaspora的潜在短尾增强子中被发现,并表现出活性。 研究指出,SFZE与brachyury的古老关联可能早于动物的起源,这表明脊索brachyury表达的出现可以归因于作用于保守的SFZE语法的上游信号的共同选择,促进了脊索从原始内胚层细胞的起源。脊索是脊索动物的重要特征,在发育过程中起着关键作用。脊索细胞由中胚层分化而来,而中胚层起源于原肠胚形成初期位于胚孔背面的组织者。 半索动物和棘皮动物是脊索动物的近亲,但分子生物学研究并不支持腹索与脊索的同源性。在原口环节动物中,中线中胚层细胞群表达一组脊索特异性基因,并分化成内侧腹侧纵肌,即轴索。虽然轴索被认为是脊索的同源物,但这两种结构可能趋同进化。 Brachyury基因编码一个对脊索发育至关重要的T-box转录因子(TF),其直系同源物存在于各种动物和非动物中。非脊索动物的brachyury基因可以将海鞘内胚层细胞转化为脊索细胞,表明脊索动物和非脊索动物之间的蛋白质功能等同性。然而,brachyury基因的表达模式在脊索动物和非脊索动物之间存在差异,这提示中胚层中获得新的brachyury表达结构域可能与脊索的进化起源有关。 研究还指出,新表达结构域的出现通常归因于增强子或顺式调控模块(CRMs)的诞生或修饰。在海鞘和斑马鱼的研究中,已鉴定出位于brachyury翻译起始位点(TSS)上游的CRMs,其驱动脊索中的报告基因表达。这些脊索增强子是在脊索动物祖先中从头进化而来,还是起源于更古老的时期,仍有待确定。
相关报告
  • 《研究为脊索瘤(一种罕见的骨癌)的新疗法带来了希望》

    • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-02-22
    • 一项发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的研究表明,几个研究中心的科学家与一个致力于研究一种罕见癌症的非营利组织结成的伙伴关系正开始结出果实。该研究结合了细胞系和动物模型中的遗传和小分子实验,揭示了一种潜在的分子治疗脊索瘤的方法,脊索瘤是脊柱、骶骨和颅底的肿瘤家族,其治疗方法间接干扰了这些肿瘤的遗传缺陷。 每年,每百万人中就有一人患有脊索瘤。这些癌症被认为是由脊索遗留下来的细胞引起的,脊索是胚胎中充当新生脊柱的组织杆。脊索瘤患者通常接受手术和放疗,但肿瘤往往在治疗后复发。 脊索瘤和脊索细胞有一个共同的特点:转录因子brachyury的高表达。短索细胞主要在胚胎细胞中活跃,这表明脊索瘤可能是由于该因子在成年细胞中持续存在或在其应该保持沉默时重新激活而形成的。 然而,由于缺乏对脊索瘤遗传学的系统知识,科学家们不能确定近节棘突龙在生物学上的真正重要性。我们需要的是一份完整的脊索瘤基因依赖性的清单——肿瘤生存所需的基因,这些基因代表了能够提供对癌症生物学和易于控制的治疗靶点更深入了解的弱点。 填补这一空白的是布罗德研究所(Broad Institute)、贝勒医学院(Baylor College of Medicine)、达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)和脊索瘤基金会(Chordoma Foundation)之间关系的核心。脊索瘤基金会是一家非营利组织,致力于加速脊索瘤新疗法的开发。2015年,该基金会与该研究的通讯作者——布罗德核心研究所成员斯图尔特·施赖伯、布罗德研究科学家塔纳兹·沙里夫尼亚、贝勒的查尔斯·林、布罗德校友乔安妮·科茨(现就职于Jnana Therapeutics)——以及他们的合作者合作,系统地探索脊索瘤的生物学,揭示新的治疗可能性。 Sharifnia在Schreiber实验室和布罗德的化学生物学和治疗科学项目工作,他说:“这项工作需要跨领域的专业知识:遗传学、化学、表观遗传学和脊索瘤生物学。”“我们很幸运地在这些领域都有合作伙伴,共同为这项研究做出贡献。” 探测的缺点 研究小组从一系列基因组级别的基于crispr的敲除筛选开始,测试敲除18500多个基因是如何单独影响两个脊索瘤细胞系的。有趣的是,数据显示脊索瘤的最高遗传依赖是T:编码短链的基因。 同时,研究小组在脊索瘤细胞中筛选了近460种小分子化合物,寻找关于肿瘤生物学的更多线索。在他们的研究中,一些最有效的化合物干扰了一组转录周期蛋白依赖性激酶(CDKs)——一种帮助调控基因转录的酶——称为CDK7, CDK9,CDK12,CDK13。支持这些发现的是,其中三种酶的基因在脊索瘤的基因依赖性列表中也很高。 四种突出的CDK酶在调节基因活性方面发挥着积极作用,并倾向于聚集在超增强子上和周围:大型、密集的非编码基因调控DNA簇,影响基因表达的整个程序。当研究小组绘制脊索瘤的调控基因组图谱时,他们确实发现了一种与短臂鱼自身基因T重叠的超级增强子。 Sharifnia说:“发现与t相关的超级增强因子是令人兴奋的,因为它揭示了脊索瘤细胞如何调节近端生长的潜在机制。”“这也让我们知道了如何将近端棘作为治疗目标。” 走间接路线 像brachyury这样的转录因子是非常难以直接对抗的。然而,脊索瘤对短链细胞和转录CDK酶的依赖,以及它们围绕这一关键的超级增强子的聚合,提出了一个诱人的问题:转录CDK靶向药物(其中一些已经在临床试验中)能否通过阻止细胞产生短链细胞来治疗脊索瘤? 细胞系和动物模型试验表明,通过一种名为THZ1的化合物(它阻断CDKs 7、12和13),脊索瘤小鼠的肿瘤明显缩小,答案是肯定的。这些发现,如果在其他研究中得到证实,表明THZ1或类似的药物可能是治疗脊索瘤患者的有价值的选择。 “我们的研究为脊索瘤的生物学和弱点提供了第一个全面的观点,”Schreiber说。“这些发现,再加上化学生物学的进步,提供了探针化合物,我们认为这可能是治疗脊索瘤的有力一步,可以造福于患者,尤其是那些处于晚期疾病的患者。” 患者带路 Sharifnia指出脊索瘤患者在研究的各个阶段的深度和热情参与是团队成功的关键因素。 “这项研究是可能的,因为脊索瘤患者和他们的家人不仅支持这项工作,而且在我们所采取的科学方向上也有发言权,我们都希望这个方向能够导致快速的临床转化,”她解释说。“他们参加了我们的科学会议,并和我们一起在野外度过了一段时间。他们的参与告诉我们,在研究一种罕见的癌症时,科学家和患者是很好的盟友。 脊索瘤患者、脊索瘤基金会(chordoma Foundation)主任、《自然医学》(Nature Medicine)杂志论文的作者乔希·索莫(Josh Sommer)说,“这些结果不仅有力地证实了短臂畸形是脊索瘤的致命弱点,而且揭示了一种有希望的方法,可以用临床已有的药物来治疗它。”“这是一个让人充满希望的真正原因,也是每个为这个项目做出贡献的人的胜利。” 脊索瘤基金会、国家癌症研究所、英国癌症研究所和其他机构为这项研究提供了支持。Stuart Schreiber是霍华德休斯医学研究所的研究员。
  • 《Science | 线粒体mRNA结构调控基因表达》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-30
    • 2024年7月19日,迈阿密大学Antoni Barrientos、哈佛医学院Silvi Rouskin、迈阿密大学Flavia Fontanesi共同通讯在Science发表题为The human mitochondrial mRNA structurome reveals mechanisms of gene expression的文章,揭示了人类细胞内线粒体信使RNA(mt mRNA)的复杂折叠模式,揭示了线粒体基因表达中一个以前未知的调控层。 该研究采用了一种名为mitoDMS-MaPseq(mitochondrial dimethyl sulfate mutational profiling with sequencing)的新技术。这种方法使研究人员能够绘制完整线粒体内mt mRNA的二级结构,为这些结构如何影响基因表达提供了前所未有的见解。这些发现挑战了关于mt mRNA折叠的传统观点,作者表明这些分子比以前认为的更具活力,对细胞线索的反应也更灵敏。这项研究的一个关键发现是鉴定了mRNA程序性翻译暂停,这一机制似乎对合成具有多个跨膜结构域的疏水蛋白特别重要。这种暂停允许这些蛋白质正确折叠,确保它们能够有效地整合到线粒体膜中。研究人员还发现了程序化核糖体移码,一个在单个双顺反子转录本内协调两个重叠的开放阅读框翻译的过程,的证据。这种机制对于维持ATP合酶复合物中蛋白质亚基的化学计量平衡至关重要。 该研究的结果还强调了LRPPRC的作用,指出LRPPRC是一种对mt mRNA稳定性、多聚腺苷酸化和翻译至关重要的蛋白质。在缺乏LRPPRC的情况下,mt mRNA结构体经历了显著的重塑,这表明该蛋白在维持mt mRNA结构的完整性方面起着关键作用。研究人员推测,LRPPRC可能作为一种保持酶,有助于维持mt mRNA的折叠状态,并促进其高效翻译。作者还揭示了mt mRNA存在于一个动态的替代构象集合中。使用一种名为DREEM(detection of RNA folding ensembles using expectation-maximization)的聚类算法,研究人员能够识别每个转录物采用的共存替代构象,捕捉到结构整合中mt mRNA折叠的动态性质。这一发现强调了在研究线粒体基因表达时考虑可能的RNA结构的全谱的重要性。 总之,此研究为线粒体基因表达的研究开辟了一条新的途径,提供了线粒体mRNA折叠模式的全面图谱,并揭示了线粒体蛋白合成调控的机制。这些发现不仅加深了我们对线粒体生物学的理解,而且为线粒体疾病的治疗干预提供了潜在的靶点。随着我们继续解开线粒体功能的复杂性,这项研究提供的见解无疑将为线粒体遗传学领域的未来发现奠定基础。