2024年1月4日，比利时VIB KU Leuven癌症生物学中心等机构的研究人员在Cell发表题为A TCF4-dependent gene regulatory network confers resistance to immunotherapy in melanoma的文章。
为了更好地了解对免疫检查点阻断 （ICB） 的内在耐药性，该研究建立了初治黑色素瘤生态系统细胞结构的全面视图，并研究了其在 ICB 下的演变。
使用单细胞、空间多组学，研究人员发现肿瘤微环境促进了复杂的黑色素瘤转录组学景观的出现。具有间充质样 （MES） 状态的黑色素瘤细胞（已知对靶向治疗具有耐药性的群体）在对 ICB 无反应者的早期治疗活检中显着富集。TCF4 是 MES 特征的主要调节因子以及黑素细胞和抗原呈递转录程序的抑制因子，因此是这一领域的中心。使用溴结构域抑制剂在遗传或药理学上靶向 TCF4，增加 MES 细胞对 ICB 和靶向治疗的免疫原性和敏感性。
因此，该研究发现了一个 TCF4 依赖性调控网络，该网络协调多个转录程序并有助于黑色素瘤对靶向治疗和 ICB 的耐药性。
