中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿课题组长期从事诱导多能性干细胞重编程过程中的分子机制研究，曾发表了大量重要的学术研究成果，然而对于细胞重编程过程中染色质重塑的动态调控变化并不是十分清楚。12月7日，该课题组在Cell Stem Cell上发表了题为“Chromatin Accessibility Dynamics During Reprogramming of iPSCs”的研究论文。科研人员发现在体细胞重编程进程中，细胞命运的改变伴随着大规模染色质结构重排这个过程可以用简单的二进制“开-关”来描述：首先关闭体细胞特异性位点，同时逐渐打开多能性相关位点；论文在染色质结构重排的进程中，还发现Sap30作为一个重编程过程激活的重要因子，会通过去乙酰化修饰来抑制体细胞关键转录因子对染色质的调控。
论文解读
染色质结构在细胞命运调控中起着非常重要的作用，然而其具体作用机制一直没有被清晰的阐述过。借助体细胞重编程这一模型，并基于研究团队前期开发的高效诱导体细胞重编程的培养系统—iCD1 【1】，并结合ATAC-seq技术【2】，深入研究了染色质动态变化与细胞命运转变之间的关系。
不得不说，最近这一两年，用少量细胞染色质开放区域定位技术(ATAC-seq)研究染色质的开放状态已经越来越广泛，以清华大学颉伟研究员为代表的一批中国学者利用该技术已取得多项重要的研究成果（颉伟组在《自然》长文报道哺乳动物着床前胚胎染色质动态调控图谱）。
通过ATAC-seq技术，研究人员分析了重编程过程中染色质开放区域动态变化的模式，发现在多能性获得和细胞命运转变过程中染色质结构具由从开放到关闭（open to close，OC）和关闭到开放（close to open，CO）这样简单的二元变化规律。同时他们还发现在体细胞重编程早期MEF细胞的很多特异性开放位点会被迅速关闭（OC），而到重编程后期很多多能性相关的位点则会被打开（CO）。
研究团队认为开关的事件是直接与转录因子活性相关，因此对CO/OC位点的基序（motif）进行分析，发现CO位点显著的富集出了重编程因子OCT、SOX、KLF的基序（motif），而OC位点则没有重编程因子OCT、SOX、KLF的富集，相反在OC位点上富集出了很强的MEF细胞特异性的转录因子例如AP-1，ETS，TEAD，RUNX等家族成员。上述结果表明在体细胞重编程过程中，体细胞相关染色质关闭（OC）过程是OCT、SOX、KLF非依赖的过程。
通过进一步筛选，他们发现表观修饰基因Sap30【3】在体细胞重编程早期被重编程因子OSK激活，并通过促进成纤维细胞关键基因启动子区去乙酰化修饰，而使其启动子区逐渐关闭，最终沉默成纤维细胞关键调控基因，推动重编程进程。
该研究结果首次揭示了体细胞重编程过程中染色质结构动态变化的规律—CO/OC逻辑，并阐述了体细胞特异性退出的机制，为理解体细胞重编和其他相关细胞命运转变提供了新的可参考的理论模型。
虽然该基本规律是在体细胞重编程过程中发现，其概念应用价值可能包含人体的发育过程，也包括一些病理过程，例如癌变过程多数伴随着胚胎样基因的非正常表达，从而使癌变细胞“忘记”自己的位置与功能。如果能发掘出正常细胞在向癌细胞转变早期的染色质变化特征，癌症也许可以得到及时的诊断和防治。而在发育层面上，阐明不同功能细胞发育过程的CO/OC逻辑，将极大地推进干细胞领域的发展，有助于在体外获得具备修复衰老损伤器官组织的功能细胞，实现更广泛的组织再生和器官再造。
据悉，该项研究由中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿课题组领导完成，裴端卿、陈捷凯和Andrew Hutchins为本文的共同通讯作者，李东伟、刘晶和杨雪洁为论文的共同第一作者。
