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《Cell | 喙甲虫生物合成创新的基因组和细胞基础》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-06-19

  • 2024年6月17日，德克萨斯农工大学等机构的研究人员在Cell杂志发表了题为The genomic and cellular basis of biosynthetic innovation in rove beetles的文章。

    细胞水平的进化如何促进宏观进化变化是理解生物多样性的核心。超过 66,000 种的锹形虫（Staphylinidae）组成了最大的变态类动物家族。结合基因组学和细胞类型转录组学对最大支系--喙甲科（Aleocharinae）的了解，研究人员回溯了由防御性腺体组成的两种细胞类型的进化过程--这可能是金葡萄甲虫巨型多样性背后的催化剂。

    研究人员确定了分子进化步骤，导致一种细胞类型通过一种与植物毒素释放系统趋同的机制产生苯醌，而第二种细胞类型合成一种溶剂，使总分泌量武器化。这种合作系统自早白垩世以来就一直保存下来，因为阿留申科（Aleocharinae）辐射出数以万计的品系。对每种细胞类型进行重新编程可产生新的生化特性，从而实现生态专业化--最显著的是共生体通过宿主操纵分泌物渗入社会性昆虫群落。

    该发现揭示了甲虫化学创新的起源和可进化性背后的细胞类型进化过程。

  • 原文来源：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00521-X
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  • 《Cell综述 | CRISPR基因组编辑技术的过去、现在和未来》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-04
    • 2024年2月29日，苏黎世大学的研究人员在 Cell 期刊发表了题为Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies的综述论文。在这篇综述中，作者讨论了CRISPR基因编辑技术在研究和治疗方面的现状，强调了限制它们的局限性和近年来开发的技术创新来解决这些问题。此外，还检查和总结了基因编辑在人类健康和治疗方面的当前应用情况。最后概述了未来可能影响基因编辑技术及其应用的潜在发展。 基因组编辑，即对生物体遗传物质进行精确和有针对性的修改，是分子生物学领域最重大的进展之一。它具有深远的应用，从揭示基本的生物学过程到推动医学、农业和生物技术的发展。随着2023年底首次批准基于CRISPR疗法用于人类疾病治疗，CRISPR基因组编辑正在进入一个新时代。该综述旨在提供CRISPR基因组编辑全景视角，强调其当前状态、潜在的未来发展以及必须克服的障碍，以充分实现其在人类医学中的承诺。 CRISPR-Cas核酸酶的可编程性使其能够产生位点特异性的DNA双链断裂，从而使其能够快速适应基因组编辑技术。来自化脓链球菌的典型Cas9蛋白（SpCas9）是第一个被用于基因组编辑的Cas核酸酶，由于其固有的高活性和特异性，目前仍然是最广泛使用的基因编辑器。Cas12a是一种起源于V型CRISPR-Cas系统的Cas核酸酶，在Cas9之后几年被发现，同样被用于基因组编辑。与Cas9不同，Cas12a不需要tracerRNA进行激活，这一特点已被用于体内多重编辑。 CRISPR-Cas系统作为简单有效的可编程基因编辑工具的重新应用，极大地推进了许多基础和应用研究领域，为开发靶向基因治疗和各种生物技术应用奠定了基础。然而，高度进化的生物防御系统的功能特征与精确的基因组编辑工具的功能有所不同。因此，第一代基于CRISPR的基因编辑工具的应用潜力受到几个关键因素的限制，主要包括特异性、靶向范围，以及依赖内源性DSB修复机制来实现基因组编辑，此外，CRISPR组分的递送受到递送载体和目标细胞或生物体的特定限制。 自基于CRISPR的基因编辑首次展示以来，该领域已经得到了前所未有的发展。基于Cas9和Cas12a核酸酶的第一代DNA双链断裂依赖性基因组编辑器的功能已经通过不断创新得到增强，这些创新不仅增加了这些工具的多功能性，还提高了它们的精度并最小化了非预期编辑后果。然而，对于它们安全性的担忧仍然存在，这既是因为脱靶编辑活性，也由于靶向DNA双链断裂的潜在基因毒性效应。为了减少非预期编辑的发生，已经探索了多种方法来精确地控制CRISPR基因组编辑器。 CRISPR基因组编辑技术的发展带来了一系列具有显著潜力的应用，从基础研究的进步到新治疗方法的开发。首先，CRISPR已经改变了遗传学研究，使科学家能够在各种实验模型中模拟致病突变，创建大规模的全基因组筛查方法，并开发合成基因记录设备来研究正常发育和疾病进展。CRISPR系统还被被用于开发分子诊断，使病毒DNA或RNA的检测变得特异、快速和灵敏。其次，CRISPR技术还被用于建立消除病毒或细菌人类病原体的策略，后者是通过开发工程噬菌体实现的。限制病原体传播的一个具体例子是基于CRISPR的基因驱动，其中引入特定的抑制性特征（例如雌性不育），以摧毁携带病原体的昆虫种群（主要是传播疟疾等疾病的蚊子）。最后，过去十年的CRISPR基因组编辑已经发展出多种治疗遗传病的方法，其中一些已经从基于细胞和动物模型的临床前研究进入了人类临床试验。这包括体内和体外治疗纠正策略。体内治疗纠正方法涉及将基因编辑组件输送到人体内部受影响的组织。相比之下，体外方法涉及从患者身上收集细胞，在实验室中编辑它们，然后将编辑后的细胞移植回患者体内。此外，体外CRISPR编辑还使自体和异体基因组修饰的细胞疗法的产生成为可能，主要用于癌症免疫治疗。 随着当前CRISPR技术的局限性在过去十年中变得越来越明显，新的方法和方法学不断发展和优化，以解决这些限制并提高基于CRISPR的基因组编辑的效率和多样性。这些新兴的第三代工具和技术，包括最近发现的紧凑型RNA引导核酸酶类，这些核酸酶已被用于基于DNA双链断裂的编辑，并可作为其他基因组编辑器（例如碱基编辑和先导编辑）的RNA引导的DNA结合平台。 在基因组编辑领域，向宿主基因组中插入大片篇的DNA序列，特别是在缺乏同源定向修复（HDR）的非分裂细胞中，仍然是一个主要的未满足需求。在这种背景下，CRISPR引导的重组酶和转座子的开发提供了一种有前途的和潜在强大的途径来填补这一技术缺口。基于逆转录转座子的基因组编辑技术和编辑RNA转录本的新方法也已经出现。最后，新的基因组编辑工具的创建继续与递送方法的发展相伴而行，这对治疗应用构成了重大挑战。 总的来说，这些进步反映了快速发展的基因组编辑领域的动态，其中每种新方法都提供了互补的优势，以解决基因操作的各种需求和挑战。 此外，对于DNA双链断裂的基因毒性以及同源定向修复（HDR）低效率的担忧进一步推动了“第二代”CRISPR技术的发展，这些技术在不依赖于DNA双链断裂形成和HDR的情况下介导基因组编辑，其中最具代表性的是碱基编辑器（base editor，BE）和先导编辑器（prime editor，PE）。目前可用的CRISPR基因组编辑技术主要包括CRISPR-Cas9、CRISPR-Cas12a、碱基编辑、先导编辑、转录调控、RNA编辑，这为基因组编辑提供了更具针对性的方法，特定技术特别适合某些类型的编辑或递送模式。但虽然这些基因组编辑工具包的新增内容对解决与规范化CRISPR基因组编辑相关的许多限制做出了显著贡献，但它们在编辑活性、特异性和递送方面仍然存在一些限制。 过去十年，基因组编辑领域从一个新兴的科学追求转变为一种变革性的生物技术力量。第一代CRISPR技术主要基于内源性修复或位点特异性DNA双链断裂（DSB），已被第二代技术，例如碱基编辑和先导编辑所补充，这些技术可以在不产生DSB的情况下直接靶向DNA修饰，通常被认为更安全，并产生更可预测的编辑结果。新兴第三代CRISPR技术正在开发中，以解决该领域中两个主要未满足的需求：实现大片段DNA序列的精确插入，以及通过表观基因组工程实现在没有任何基因组编辑的情况下进行基因调控。这些和其他技术的持续进步是由两种方法实现的：一方面，通过挖掘宏基因组来发现新的分子系统，另一方面，通过合成生物学和人工智能支持的分子工程。 基因组编辑的现状最好地体现在不断扩展的新技术和方法的组合中，这些技术和方法主要基于源自CRISPR-Cas系统的RNA引导分子工具，彻底改变了我们精确和轻松地操纵遗传物质的能力。当前的发展趋势表明，这些技术将继续得到改进，在特异性、效率和传递机制方面逐步提高。值得进一步研究的领域将包括开发更具特异性和免疫原性的递送载体、减少脱靶效应以及增强对编辑结果的控制，从而提高基因组编辑的准确性和精度。展望未来，与纯粹基于蛋白质的技术相比，核酸引导系统可能仍然是基因组编辑的核心，因为它们具有简单的可编程性和适应性。然而，它们的应用模式可能会演变，可能会转向更瞬时性的编辑方法，以最小化意外长期基因变化的风险，或者通过瞬时递送来最小化基因组的破坏和免疫反应。 随着第一代CRISPR技术已经通过体外编辑被批准用于临床治疗镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血等疾病，以及体内基因编辑疗法的出现，限制未来广泛的基因组导向的治疗发展的瓶颈将不再是缺乏安全、高效或精确的基因组编辑器。主要挑战将在于递送方法，特别是对于血液和肝脏以外的器官以及某些体外细胞类型。体内递送方法的进步，例如mRNA疫苗开发中所见，可能会显著促进CRISPR技术的应用。此外，即使是目前可用的CRISPR方法编辑的组织和细胞，也需要更多的基础研究来确定安全的编辑靶点。因此，随着新传递载体的开发以及致病变异及其纠正策略的表征，可以通过CRISPR治疗的疾病范围将不断扩大。预计CRISPR领域外的进展将有助于推动这些技术向新的方向发展，增强其功能。在这种背景下，人工智能（AI）的兴起将使我们能够准确地模拟复杂的基因组编辑场景，预测靶向和非靶向编辑结果，并设计更强大的基因组编辑器，从而加快实施安全治疗方法的步伐。 伦理和社会影响，特别是涉及人类生殖细胞基因组修改的问题，将继续成为基因组编辑讨论的前沿。随着人类体细胞编辑成为现实，治疗性和非治疗性生殖细胞编辑的前景，以及对人类基因组进行可遗传改变的潜力，提出了深刻的伦理问题，全球社会必须加以解决。由于人类胚胎的研究表明，CRISPR基因组编辑技术在用于生殖目的的生殖细胞编辑方面不够安全或有效。此外，生殖细胞编辑的治疗效用有限，可能只对少数人有益。然而，对于基因组编辑技术的治理和负责任的管理，国际共识的紧迫性不能被夸大，特别是考虑到其快速发展、不断改进和广泛采用。 总的来说，尽管存在这样那样的挑战，但CRISPR基因编辑的未来是光明的。它不仅有潜力推动研究突破和革命人类医学，还有潜力提高农业生产和应对气候生态挑战，从而为子孙后代建立一个更健康、更可持续的未来。
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  • 《合成生物学技术驱动上海农业创新场景》
    • 来源专题：耕地与绿色发展
    • 编译者：张毅
    • 发布时间：2024-10-16
    • 今年9月初，在科技部和上海市人民政府共同主办的2024浦江创新论坛上，一项关于“RNA生物农药绿色制造”的参赛项目斩获全国颠覆性技术创新大赛最高奖“卓越奖”，奖项颁发给了硅羿科技（上海）有限公司创始人、上海交通大学农业与生物学院首席研究员唐雪明教授。奖项的授予，也让与会者的目光聚焦在对RNA生物农药的关注上。 要理解RNA生物农药对国家农业生产和粮食安全意味着什么，要先认识我国农业绿色发展的未来走向。新一轮的科技革命和产业革命加速演进，被誉为第三次生物技术革命的合成生物学迎来全球化高速发展期。当前，国家对合成生物学研究支持力度大增，在2022年5月由国家发改委印发的《“十四五”生物经济发展规划》中，多次提及合成生物学在农业、医药、食品等领域的应用。尤其在农业领域，关于节能减排、病害防控、提升生长效率等绿色话题成为重点。今年6月，上海市政府办公厅发布的《关于加快推进本市农业科技创新的实施意见》中，也将合成生物学技术应用作为布局农业科技新赛道的重点方向之一，对挖掘生物制造潜力、推动农业绿色发展给予了很高的期待。 合成生物学之于农业科技创新的推动，表现在生物育种、生物制造、食品营养与健康等诸多领域。近两年，在市农业农村委的支持下，不少科技创新项目正瞄准相关学科的技术创新和成果转化，积极为新赛道布局投石铺路，而像硅羿科技这样一些有竞争力的上海本土企业及科研团队犹如黑马，为上海农业新质生产力增添新动能。 加快生物绿色农业布局。 “RNA生物农药在环境（土壤或水流）当中，基本在3－4天内就能降解。在可检测范围内，硅羿科技进行了多方面检测验证，结果表明，RNA生物农药的安全性能好，降解之后的残留很少，但速效性快，持药性长，它通过叶片进入到植物体内，在植物叶片甚至根茎中能够保留到20－30天，被国际同行喻为‘植物疫苗’。”唐雪明说。 普遍来看，传统化学农药研发周期长，费用高，同时使用过程产生的环境污染，农作物易产生抗性等问题难以解决，对农业绿色可持续发展带来负面影响。唐雪明说，RNA生物农药的“颠覆性”在于，以RNA干扰的方式，靶向干扰宿主（昆虫或病菌）关键因子mRNA，实现对病虫害的精准灭杀。 具体说来，就是通过细胞工厂或无细胞合成的方法，制备出具有特异性靶向宿主（昆虫或病菌）的dsRNA，直接作用于mRNA，作用时，大片段dsRNA会被多次切割，其中一个与靶标基因结合一次就会激发靶基因沉默；在自然环境中，dsRNA可实现快速降解，降解的产物还能作为植物生长的促进剂，被作物再次吸收，不仅环境友好还能促进增产。 新技术的优势还在于，其研发周期仅3－6个月。目前，团队正从无到有地创制以纳米技术搭载RNA农药，以进一步提升农药的吸附能力，降低研发成本；同时，形成了基于AI智能算法靶点筛选技术平台和dsRNA生物规模化合成，进行制剂研发的全链路生产工艺。 我国“十四五”全国农药产业发展规划中，首次将RNA生物农药列入优先发展规划。而国际上，像孟山都、拜耳、先正达等农化龙头企业，也更早落子布局，瞄准了对RNA生物农药关键核心技术的攻克。 2017年，唐雪明创立硅羿科技时，看准了RNA干扰技术应用于农业绿色防控领域的巨大潜力空间。这是他在耶鲁大学从事博士后研究，到10年后在牛津大学担任客座教授时，持续关注并感到得心应手的技术领域。事实印证了他的判断，硅羿科技成为中国首家RNA生物农药高新技术企业。 不过，从国际国内相关领域发展来看，仍然普遍缺乏产品研发标准，新材料获批和监管难度也很大。硅羿科技领跑于新赛道，主持制定了全球首个RNA生物农药的产业化标准，获得国内最早颁发的4张RNA农药“核酸干扰素”命名函，目前，已获得8张；也创制了全球第一个RNA杀菌剂和国内第一个RNA杀虫剂。 在上海，除了像硅羿科技这样的“黑马”，同样瞄准以合成生物学来推动绿色农业技术革新的农业创新企业还有不少。位于崇明陈家镇的长三角农业硅谷科创企业孵化园，正加快对农业新兴产业和未来产业的布局。比如，康码高产（上海）生物有限公司基于全球领先的D2P蛋白制造技术，研发为农作物提供替代化肥的蛋白营养液生物肥料，已建成目前全球最大的体外合成蛋白质工厂；上海植科优谷生物技术有限公司也正进行RNA农药开发等。 寻找更多农业应用突破点。 在上海市农业科学院生物技术研究所-农业合成生物学研究中心，有我国最早成立的从事农业合成生物学研究团队。近来，在市农业农村委科技创新项目支持下，团队创始人姚泉洪研究员正带领团队着手一项新课题，以水稻种子反应器为平台创制富含麦角硫因的稻米。 麦角硫因是一种天然氨基酸，能够清除自由基、有抗氧化、抗衰老、抗辐射等多种生理功能。该课题相关负责人彭日荷介绍，水稻种子合成麦角硫因，不存在人类病原或微生物毒素等安全顾虑，且在稻种中的生物活性物质比较稳定，有望让麦角硫因生产变得简单、经济，同时提升稻米附加值。 事实上，这样的科研创新并非只是在植物中合成营养成分的简单逻辑。在研究团队眼中，水稻被喻为“植物细胞工厂”，他们通过寻找或改造植物底盘，找到合适的“植物细胞工厂”，从而借助其丰富的酶库、各种细胞区室及其高度发达的细胞内膜系统，实现复杂的生物合成。 在国内，青蒿素和紫杉醇的商业化生产就成为典型案例，证明了合适的植物底盘作为“植物细胞工厂”在植物活性天然产物生产中的重要作用。而在上海，姚泉洪团队通过合成生物学技术，以水稻种子为底盘，创制出了富含β-胡萝卜素的金水稻、甜菜红素水稻、高含量虾青素稻米、核黄素稻米、叶酸水稻和Vc稻米等；以毕赤酵母为底盘创制出了高比活耐高温饲用植酸酶、木聚糖酶、β-葡聚糖酶等重要饲料酶工程菌种；以大肠杆菌为底盘研制获得一步法生产Vc、VB2、天然抗癌物质terrequinone A、抗衰老物质NMN、助眠物质褪黑素以及完全降解各种有机污染物工程菌种。 这些看似繁复的成果的取得，对高附加值农作物生产和健康生活品质改善有重要影响。目前，该团队正在促进相关科技成果转化，这也是商业化生产所看中的重要价值。 近两年，合成生物学技术推动农业科研创新，其显示度不断提升。新形势下，合成生物学农业交叉学科建设正积极推进，更大程度鼓励高校、科研院所和企业开展产学研协同创新，并通过跨学科、跨领域的专家引进，引育一批生物育种、生物制造等顶尖科学家及创新团队。 今年以来，浦东的张江种谷、崇明的长三角农业硅谷和奉贤的上海农业科创谷等产业园区的落地和错位发展持续收获关注热度，一批生物育种、生物制造的农业企业和科研团队作为“隐形冠军”引驻，其创新项目也引来期待，这些为推动未来农业的绿色转型升级，形成新兴农业产业链打下潜在基础。
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