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《Science | ATR 阻止端粒酶将 DNA 断裂转化为端粒》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-20

  • 2024年2月15日，洛克菲勒大学的研究人员在Science上发表题为ATR blocks telomerase from converting DNA breaks into telomeres的文章。

    端粒酶是维持天然染色体末端端粒的酶，应在双链断裂 （DSB） 处受到抑制，其中新端粒的形成会导致末端截断。

    该研究开发了一种检测方法，用于检测人类细胞中Cas9或I-SceI诱导的DSB的新端粒形成。端粒酶将端粒重复添加到 DSB 中，导致间质端粒重复插入或功能性新端粒的形成，并伴有末端缺失。共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关 （ATR） 激酶信号转导抑制了切除的 DSB 端粒酶，从而最大限度地减少了端粒酶对基因组完整性的威胁。除了作用于切除的 DSB 外，端粒酶还使用 Cas9 酶产物复合物中的挤出链作为新端粒形成的引物。

    该研究认为尽管新端粒的形成在正常人类细胞中是有害的，但它可能允许癌细胞从断裂-融合-桥接循环中逃脱。

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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-02-29
    • 2024年2月28日，洛克菲勒大学等机构的研究人员在 Nature 期刊发表了题为CST–polymerase α-primase solves a second telomere end-replication problem的文章。 端粒酶将富含 G 的端粒重复序列添加到端粒  的 3' 末端，抵消了前导链 DNA 合成过程中端粒 3' 突出端丢失引起的端粒缩短（“末端复制问题”）。 该研究报告了第二个末端复制问题，该问题源于滞后链DNA合成对富含C的端粒重复链（C链）的不完全复制。这个问题通过与Ctc1-Stn1-Ten1（CST-Polα-引物酶）结合的聚合酶α-引物酶介导的填充合成得到解决。在体外，滞后链 DNA 复制的启动不会发生在 3' 突出端上，滞后链合成停止在距模板末端超过 26 nt 的大约 150 个核苷酸 （nt） 的区域。与体外数据一致，缺乏CST-Polα-引物酶的细胞的滞后端端粒每群体损失50-60 nt端粒CCCTAA重复。前端端粒的C链每群体缩短约100 nt，增加一倍，反映出通过切除产生3'突出端。在没有 CST-Polα-引物酶填充的情况下测得的整体 C 链缩短与不完全滞后链合成和前端 5' 切除的综合效应一致。 该研究得出结论，经典 DNA 复制会产生两个端粒末端复制问题，需要端粒酶来维持富含 G 的链和 CST-Polα 引物酶来维持 C 链。
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  • 《物理所利用单分子荧光技术发现端粒DNA G三联体多种结构与折叠路径》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-01-10
    • DNA是生物遗传信息的重要载体，除了经典双螺旋结构外，在真核生物染色体基因调控序列以及端粒中还广泛存在一种G四联体结构。G四联体结构在调控基因表达和维持基因组稳定性等生物学过程中扮演着重要角色。单分子荧光技术是观察与测量生物大分子构象变化的重要手段，非常适合观察G四联体结构的折叠过程。中国科学院物理研究所软物质物理重点实验室从2002年开始逐步建立起包括单分子荧光、磁镊以及原子力显微镜技术的单分子研究体系，在DNA凝聚（JACS 2006，PRL 2012）、DNA与抗癌药物作用（NAR 2009, PRE 2015）以及端粒G四联体DNA的折叠（JACS 2013, ACS OMEGA 2016, Biosci.Rep.2017）等有关DNA分子结构的课题中进行了系统性的研究，获得一系列进展。 　　最近，中国科学院物理所/北京凝聚态物理国家研究中心软物质实验室王鹏业研究组的博士生吕袭明，在研究员窦硕星和副研究员李辉的指导下，与西北农林科技大学教授奚绪光合作，通过单分子荧光共振能量转移技术(smFRET)对端粒G四联体的重要折叠中间体——G三联体的折叠动力学展开了研究，阐明了G三联体DNA的两种结构，解析了两种结构的折叠路径，以及侧链DNA对其折叠的影响。G三联体DNA的平行结构是该研究首次发现的。该工作发表在Journal of Physical Chemistry B 杂志上，并被选为期刊封面(图1)。 　　研究人员通过对G-三联体DNA序列的多个位点进行荧光标记，使用单分子荧光共振能量转移（smFRET）技术成功区分了G三联体的平行与反平行结构。在特定的标记方式下，同一种G三联体DNA序列在折叠成两种G三联体结构（图2A）时，因为荧光标记位点的距离不同，展现出了能量传递效率上的差异（图2B）。结合圆二色谱技术，研究者发现当G三联体DNA序列两端存在单链或者双链DNA时，G三联体的折叠速度均有明显降低；当G三联体DNA序列5’端存在单链或者双链DNA时，反平行G三联体结构的折叠过程受到一定程度的抑制（图3）。该研究在此基础上提出了G三联体结构的多折叠路径模型（图4）。由于G三联体结构是G四联体的重要折叠中间体，此模型因此也完善了原有G四联体的折叠路径，为研究完整端粒DNA的折叠过程打下良好基础，对于理解人类端粒G4 DNA的结构特性及其生物学功能具有重要意义。 　　该工作得到国家自然科学基金、科技部和中国科学院等的资助。
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