登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《美国科学家揭示GULP1调节尿路上皮癌中的NRF2-KEAP1信号通路机制》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 王跃
  • 发布时间：2020-08-23

  • 8月18日，美国科学家发现，KEAP1-NRF2通路在癌症预防和针对氧化应激和亲电子应激（electrophilic stress）的保护性细胞反应中起着关键作用。在正常组织和癌变前组织中，由NRF2激活的这个信号通路可以阻止癌症的启动和进展，但在完全恶性肿瘤细胞中，KEAP1-NRF2通路受到破坏会导致NRF2靶基因的反式激活，从而诱导癌细胞的细胞增殖和其他表型变化。
    在这项新的研究中，这些研究人员分析了蛋白GULP1及其对KEAP1-NRF2通路的影响。结果表明，GULP1敲降（即降低GULP1表达水平）会导致体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长增加，以及对顺铂药物的耐药性。在GULP1表达下降的同时，还观察到顺铂耐药性的癌细胞中抗氧化基因的表达增加。此外，在大多数顺铂无反应的病例中，观察到GULP1的低表达或无表达。相关研究成果发表于《Science Signaling》期刊。

  • 原文来源：;https://stke.sciencemag.org/content/13/645/eaba0443
221浏览量
原文链接
相关报告

  • 《科学家首次揭示KDM2B-PRC1在重编程中的功能》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-11-28
    • 中国科学院广州生物医药健康研究院裴端卿课题组、陈捷凯课题组合作，以Kdm2b Regulates Somatic Reprogramming through Variant PRC1 Complex-Dependent Function为题的研究论文，发表在Cell Reports上。研究首次揭示KDM2B-PRC1复合物在ips诱导重编程过程中的促进功能，发现BMP信号通过削弱KDM2B-PRC1复合物在染色质上的结合并激活中内胚层基因的调节机制。这项表观遗传方向的基础研究成果阐述了一个参与细胞潜能调控的重要蛋白质机器的功能，并发现通过细胞环境调控该机器的机制，为未来诱导特定功能细胞提供了理论依据。 Polycomb Group（PcG）蛋白家族（多梳蛋白家族）是一类进化上极为保守的转录抑制因子，在发育基因的抑制中起重要作用，和TrxG复合物（三胸复合物，主要与基因激活有关）是发育程序的“总开关”，是大部分高等多细胞生物正常发育所必须的，也是表观遗传领域的核心研究内容。PcG主要分为两个核心复合物PRC1和PRC2，近年来发现高等动物中PRC1复合物存在大量可变组分，这些非经典的PRC1复合物并不像经典PRC1复合物一样需要识别并通过H3K27me3招募至染色质，同时呈现了更多变的转录调控现象，这些非经典PRC1的功能是PcG领域亟待探索的问题。 在近年来鉴定的非经典PRC1复合物中，KDM2B-PRC1.1复合物由于可以通过KDM2B的CxxC结构域募集到CpG富集的DNA序列（CGI）而倍受关注。KDM2B（又名JHDM1B、FBXL10、NDY1）是一个组蛋白H3K36二甲基化的去甲基化酶，但KDM2B和其同家族的KDM2A相比，除了相同的去甲基化酶活性和CGI结合能力外，还能通过其C端的LRR结构域结合PCGF1进而招募PRC1复合物（该复合物因PCGF1也称PRC1.1复合物）。这也是PRC1.1复合物目前已知唯一的招募到染色质的方法，由于大部分基因、包括几乎全部发育相关的重要基因的启动子区都位于CGI，该位置的表观遗传修饰对生命活动有特殊意义。因此，KDM2B-PRC1复合物自2012年底发现以来就受到广泛关注，但由于KDM2B蛋白具有多个功能结构域，单纯敲除或突变CxxC结构域的研究方式并无法排除其他结构域如去甲基化酶的活性的影响，目前关于该复合物直接的功能研究较为缺乏。 诱导多能干细胞（ips细胞）是通过在体细胞中转入Oct4、Sox2、Klf4等转录因子，使体细胞逆转发育程序，重编程形成类似胚胎干细胞的多能干细胞的过程。这样一个使细胞“返老还童”的方法可以获得能分化成任意细胞类型的“万能细胞”，在个性化再生治疗上有重要意义。另一方面，由于体细胞重编程涉及非常剧烈的细胞命运重塑过程，分化细胞重新恢复分化能力上的多能性，需要在表观遗传水平上抹除原有的分化程序并建立多能性干细胞的自我更新程序，因而是研究细胞命运转化及表观遗传调控的优秀细胞模型。 此项研究沿继2012年该实验室关于维生素C可以通过KDM2A/KDM2B下调组蛋白H3K36me2水平，促进体细胞诱导为iPS细胞的重编程的重要发现，使用KDM2A作为对照研究KDM2B-PRC1的功能。研究人员发现在Oct4介导的ips诱导过程中，过表达Kdm2b相比于过表达Kdm2a，能更显着地提升体细胞重编程效率。为确定这一促进功能对PRC1招募的依赖性，研究人员删除了Kdm2b负责招募PRC1的LRR结构域（KDM2B-ΔLRR），以及对Pcgf1等KDM2B-PRC1复合物关键因子进行敲降，这证明KDM2B对重编程的促进作用是依赖于PRC1的募集的。 陈捷凯等在2011年曾报道BMP信号可显着促进Oct4单因子诱导的ips细胞形成，因此在该研究中，研究人员希望结合BMP信号和KDM2B来获得更高效的Oct4单因子重编程，出乎意料的是，两者同时使用时，重编程效率比单独加其中任何一者都要更低，这提示BMP信号会对KDM2B-PRC1进行调节。研究人员使用KDM2A和KDM2B-ΔLRR作为对照，证明PRC1的招募能力是出现这一抑制因素的原因。进一步的ChIP-seq实验表明，加入BMP后，KDM2B、H2AK119泛素化在CGI区的水平出现显着下降，后续研究表明，BMP下游的Smad1蛋白可以与KDM2B相互作用，导致KDM2B在染色质上的结合能力下降。这种KDM2B-PRC1的结合削弱会导致显着的中内胚层基因表达，从而改变了细胞的命运走向。 该研究发现KDM2B-PRC1.1复合物的一个显着的生物学功能，可作为一个抓手进一步深入研究该复合物的生理功能。研究也以一个意料之外的结果作为契机，首次阐明了BMP信号调控KDM2B-PRC1的机制，进一步丰富了信号通路调控细胞命运决定的机制，也为通过胞外环境调节细胞表观遗传状态提供了新的理论基础。
    177浏览量
    原文链接

  • 《Nature：我国科学家揭示组蛋白变体H2A.Z调节DNA复制起点机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-01-05
    • DNA复制是一种受到严格控制的过程，这可确保在细胞增殖过程中基因组的精确复制。复制起点（replication origin）决定了基因组复制的起始位置，并调节了整个基因组复制程序。人类基因组包含成千上万个的复制起点。但是，每个细胞周期仅使用其中的10％。那么如何选择复制起点呢？ 在一项新的研究中，中国科学院生物物理研究所的李国红（LI Guohong）课题组和朱明昭（ZHU Mingzhao）课题组证实组蛋白变体H2A.Z促进早期DNA复制起点的选择和激活。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“H2A.Z facilitates licensing and activation of early replication origins”。 在真核生物中，DNA包裹在组蛋白八聚体周围，从而在细胞核中形成染色质。复制起点的选择和激活受到DNA序列和染色质特征的调节。但是，基于染色质的调节机制仍然在很大程度上是未知的。 在这项新的研究中，这些研究人员首先发现敲降HeLa细胞中的H2AFZ基因（即降低细胞中的H2AFZ基因表达）会导致细胞生长缺陷。通过质谱分析，复制前体复合物（prereplication complex）的许多亚基富集在H2A.Z单核小体（mono-nucleosome）上，这就表明H2A.Z可能参与了DNA复制起点的选择。 为了发现H2A.Z与复制前体复合物之间的相互作用机理，这些研究人员随后进行了体外生化分析，发现含H2A.Z的核小体直接与组蛋白赖氨酸甲基转移酶SUV420H1结合。这一过程促进了H4K20me2的沉积，进而招募复制起始识别复合物1（ORC1）以帮助完成DNA复制起点的选择。 此外，通过在HeLa细胞中进行全基因组研究，这些研究人员证实了H2A.Z在DNA复制中的作用。结果表明，来自H4K20me2、ORC1和新生DNA链的信号（指示有活性的DNA复制起点）与H2A.Z共定位，并且剔除H2A.Z会导致H4K20me2、ORC1和新生DNA链信号减少。与其他的复制起点相比，受到H2A.Z调控的复制起点具有更高的激活效率和更早的复制时间。 再者，这些研究人员还培育出CD4CreH2A.Zf/f小鼠，以便在生理环境下研究H2A.Z调控的复制功能。通过使用这些小鼠，他们有条件地敲除T细胞中的H2az1/H2az2。他们随后发现在这些小鼠中，活化的T细胞在细胞增殖和DNA复制方面存在缺陷。 这项新的研究描述了一种用于DNA复制起点选择的新型表观遗传调控机制，并提供了一种了解真核生物DNA复制调控的新方法。重要的是，这种调节途径可以潜在地成为癌症治疗靶点和用于调节免疫治疗期间的T细胞功能。
    116浏览量
    原文链接