《新冠导致血凝障碍原因揭示》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-05-24
  • 瑞典林雪平大学研究人员发现,人体免疫系统可影响新冠病毒表面的刺突蛋白,从而产生一种称为淀粉样蛋白的错误折叠刺突蛋白。有害淀粉样蛋白产生与新冠肺炎症状之间可能存在联系,或导致凝血障碍。这一发现发表在近日的《美国化学学会杂志》上。

      在患有严重和长期新冠肺炎的人中,肺以外的器官可能会受到严重影响。例如心脏、肾脏、眼睛、鼻子和大脑等部位,可能会持续存在凝血障碍等症状和损害。在研究了阿尔茨海默病等由蛋白质错误折叠引起的疾病后,研究人员指出,新冠肺炎相关症状与蛋白质错误折叠引起的疾病有许多相似之处。

      蛋白质以特定方式折叠,从而产生特定三维结构,影响蛋白质功能。除了这种形状,蛋白质还可以呈现出另一种形式。已知有30多种不同蛋白质具有这种与疾病相关的替代形状,这种替代折叠蛋白被称为淀粉样蛋白。

      通过计算机模拟,研究人员发现新冠病毒的刺突蛋白含有7种可能产生淀粉样蛋白的不同序列。在实验测试中,7个序列中有3个符合研究人员的标准,即被算作产生淀粉样蛋白的序列。此外,它们还产生了在电子显微镜下检查时看起来像长线的纤维。

      但这些纤维是自发形成的吗?如阿尔茨海默病等许多疾病,都发生在身体将大蛋白质切成小块的过程之前,这反过来又会产生有害的淀粉样蛋白。新研究表明,来自免疫系统的一种白细胞,即中性粒细胞的一种酶可切割新冠病毒的刺突蛋白。这种酶是从中性粒细胞被感染早期大量释放出来的。当刺突蛋白被切割时,它会产生精确的蛋白质片段,根据分析,蛋白质片段最有可能产生淀粉样蛋白。当研究人员将纯刺突蛋白与中性粒细胞弹性蛋白酶混合时,就产生了不寻常的纤维。

      先前研究表明,刺突蛋白可能参与了小血栓的产生。血液中含有纤维蛋白,当血管受损时,它有助于血液凝固。当伤口开始愈合时,凝固物应该被血液中的纤溶酶分解。

      此次,研究人员在试管中将刺突蛋白中产生淀粉样蛋白的片段与这些身体物质混合在一起,发现随后产生的纤维蛋白凝结不能被纤溶酶以通常的方式分解。这一新发现的机制或是在严重和长期新冠肺炎患者中观察到的类似微血栓产生的原因。

  • 原文来源:http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2022-05/23/content_535544.htm?div=-1
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  • 《Cell:揭示新冠肺炎导致嗅觉丧失机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-02-20
    • 在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学和西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员发现了一种可能解释为何COVID-19患者会失去嗅觉的机制。具体而言,他们发现感染大流行病病毒SARS-CoV-2会间接调低嗅觉受体(OR)的作用,即鼻子中神经细胞(即神经元)表面的蛋白,可以探测与气味有关的分子。相关研究结果于2022年2月1日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia”。 这项新研究还可能阐明COVID-19对其他类型脑细胞的影响,以及COVID-19的其他挥之不去的神经系统影响,如“脑雾”、头痛和抑郁。 实验表明这种病毒在嗅觉组织的神经元附近的存在带来了能感知并对抗感染的免疫细胞---小胶质细胞和T细胞--的涌入。这些作者说,这些免疫细胞释放称为细胞因子的蛋白,改变了嗅觉神经元的遗传活动,即使这种病毒不能感染它们。根据他们的理论,免疫细胞的活动在其他情况下会迅速消散,而在大脑中,免疫信号的持续存在会降低表达嗅觉受体的基因的活性。 论文共同通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心微生物系教授Benjamin tenOever博士说,“我们的发现为COVID-19的嗅觉丧失提供了第一个机制上的解释,而且这可能是新冠长期后遗症(long COVID-19)生物学的基础。除了tenOever团队的另一项研究(Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.01.017)之外,这项研究还表明,感染人体中不到1%细胞的大流行病毒SARS-CoV-2如何能够在如此多的器官中造成如此严重的损害。” 结构变化 这些作者说,COVID-19感染的一个独特症状是嗅觉丧失,没有像感冒病毒等其他感染那样的鼻塞。在大多数情况下,嗅觉丧失只持续几周,但对于超过12%的COVID-19患者来说,嗅觉功能障碍持续存在,表现为嗅觉能力持续下降(嗅觉减退)或一个人对同一气味的感知方式发生变化(嗅觉倒错)。 为了深入了解COVID-19诱导的嗅觉丧失,这些作者探索了SARS-CoV-2感染在金仓鼠和从23例人类尸体上提取的嗅觉组织中的分子后果。仓鼠代表了一个很好的模型,它们是比人类更依赖嗅觉的哺乳动物,而且更容易受到鼻腔感染。 这些研究结果建立在多年来的发现之上,即开启基因的过程涉及复杂的三维关系,其中DNA片段根据关键信号或多或少地被细胞的基因读取复合物所访问,一些DNA链形成环结构而产生长距离的相互作用,使基因得以稳定读取。一些基因在开放和活跃的染色质“区室”---容纳基因的蛋白复合物--中运作,而其他染色质区室是紧凑和封闭的,是“核结构(nuclear architecture)”的一部分。 在这项新的研究中,实验证实,SARS-CoV-2感染和对其的免疫反应,降低了影响嗅觉受体形成的染色体DNA链的开放和活性,以及形成环结构激活基因表达的能力。在仓鼠和人类嗅觉神经组织中,这些作者检测到嗅觉受体表达的持续和广泛的下调。他们发布的另一项研究表明嗅觉神经元连接到敏感的大脑区域,鼻腔内持续发生的免疫细胞反应可能影响情绪和清晰思考的能力(认知),这与新冠长期后遗症相一致。 在仓鼠身上记录的实验显示,在可能影响嗅觉的短期变化自然恢复后,嗅觉神经元受体的下调仍然存在。这些作者说,这表明COVID-19对基因表达的染色体调控造成了更持久的破坏,代表了一种“核记忆(nuclear memory)”的形式,即使在SARS-CoV-2被清除后也可能阻止嗅觉受体转录的恢复。 tenOever说,“意识到嗅觉依赖于染色体之间‘脆弱的’基因组相互作用具有重要意义。如果嗅觉基因表达在每次免疫系统以某些方式破坏染色体间的接触时都会停止,那么失去的嗅觉可能作为‘煤矿中的金丝雀’,在其他症状出现之前提供SARS-CoV-2病毒正在破坏脑组织的任何早期信号,并提出治疗的新方法。” 在下一步,这些作者正在研究用类固醇治疗新冠长期后遗症的仓鼠是否能抑制破坏性的免疫反应(炎症)以保护核结构。  参考资料: Marianna Zazhytska et al. Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.024. Mechanism Revealed Behind Loss of Smell with COVID-19 https://nyulangone.org/news/mechanism-revealed-behind-loss-smell-covid-19
  • 《PNAS:新研究揭示IL-6信号阻断疗法可有效治疗重症新冠肺炎》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-03
    • 随着世界各国竞相开发SARS-CoV-2(导致COVID-19的新型冠状病毒)疫苗,科学家们正在努力了解在活动性病毒感染后,它究竟如何导致一系列似乎长期存在的症状。在一项新的研究中,来自日本大阪大学和大阪羽曳野市医疗中心的研究人员确定了一种有效的治疗方法,用于治疗许多重症COVID-19患者中出现的致命性炎症反应过度激活。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome”。 细胞因子是一组小蛋白,可以增强或抑制我们身体对感染、创伤和癌症等疾病的免疫反应。它们的主要作用之一是刺激炎症,从而启动愈合过程。问题是,过度刺激炎症反应会产生一系列有害的并发症,从哮喘到严重的自身免疫性疾病。其中的一种称为细胞因子释放综合征(CRS)的并发症见于对微生物感染或创伤产生超免疫反应的患者,可导致多器官衰竭甚至死亡。 论文第一作者、大阪大学的Sujin Kang说,“尽管知道哪些细胞因子参与其中,但目前仍没有针对CRS的特异性免疫疗法,治疗仅限于支持性护理。为了更好地了解CRS发病的分子机制,我们首先研究了91名经确诊出现与细菌性败血症、急性呼吸窘迫综合征或烧伤相关的CRS的患者(三组患者)体内的细胞因子谱。” 引人注目的是,这三组患者的促炎性细胞因子IL-6、IL-8、IL-10和MCP-10水平升高,还有一种称为PAI-1的蛋白,它能引起全身血管(包括肺部血管)出现小血凝块(blood clot)。重要的是,PAI-1水平的增加与更严重的肺炎病例有关,而肺炎是COVID-19患者中常见的死亡原因。 鉴于IL-6与其他细胞因子和PAI-1的水平呈正相关,这些研究人员得出结论,IL-6信号对感染或创伤后CRS的出现至关重要,可能在COVID-19的发病机制中发挥作用。 论文通讯作者、大阪大学的Tadamitsu Kishimoto说,“对重症COVID-19患者的细胞因子谱的研究发现,在疾病过程的早期,IL-6增加,导致PAI-1从血管中释放。值得注意的是,存在严重呼吸障碍的COVID-19患者的PAI-1水平明显更高。” 不过最显著的是,当重症COVID-19患者接受一种名为托珠单抗(Actemra)的人单克隆抗体类药物治疗时,这种药物可以阻断IL-6信号转导,PAI-1水平迅速下降,严重的疾病症状得到缓解。因此,IL-6信号阻断可能对CRS和COVID-19中的严重呼吸并发症的治疗都是有用的。