人体免疫系统是覆盖全身的防卫网络，其具有免疫监视、防御、调控的作用，在抵御新型冠状病毒的战争中，免疫系统立下了汗马功劳，我们比以往更加真切的感受到拥有一个健全的免疫系统有多么重要。虽然现在已经了解了新冠病毒感染会在恢复后对免疫系统产生持久的功能影响，但仍然不清楚它们是如何影响人体免疫稳态的，人体感染新冠后免疫系统会恢复到以前的状态吗？同时也不清楚新冠病毒会改变身体免疫系统对其他威胁的反应吗？
2023年1月4日，美国国家过敏和传染病研究所、耶鲁大学的研究人员在国际顶级期刊"Nature"上发表了一篇题为"Influenza vaccination reveals sex dimorphic imprints of prior mild COVID-19"的研究论文。研究发现新冠病毒感染对免疫系统的长期影响与个人的性别有关，同时，病毒感染会影响人类的基础免疫状态，继而影响未来的免疫反应。
研究团队首先招募有症状和无症状的新冠病毒感染者康复者，以及健康对照者(图1a)。在抽取了志愿者的血液后，采用全血转录组进行多组学分析，通过CITE-seq(单细胞转录组和表面蛋白测序技术)对138个表面蛋白、转录组进行单细胞分析，同时还研究了血清蛋白，抗体表征，以及各种血液学参数。在这里，作者首先评估了新冠恢复者与健康者之间的基线差异以及接种疫苗前的差异。结果发现，在轻症感染恢复几个月后，仍可检测到男性特异性单核细胞频率升高。
接下来，研究团队探索COVID-19感染是否会影响个人对非新冠病毒感染的免疫反应。研究参与者接种了季节性流感四价疫苗，并进行了长达100天的随访，在第1、7和28天，以评估血清学、分子和细胞水平上的疫苗反应（图2）。
作者选择这种疫苗的部分原因是因为其对公共卫生的重要性。在研究开始时，美国2020-2021年流感季节即将到来，而那时尚不清楚新冠病毒感染是否会影响流感疫苗的反应。因此，作者认为流感疫苗接种为检测轻度新冠病毒感染对免疫系统的影响提供了极好的扰动。
通过分析第1、7和28天的血液检测数据，作者发现COVR-M（轻症感染恢复后的男性）通常比健康的COVR-F（轻症感染恢复后的女性）表现出更强的反应（图2）。
基于以往在健康成人中接种流感疫苗的研究，由于已知佐剂引起的先天免疫反应增强可增强适应性反应，作者假设轻症感染恢复后的男性中较强的早期炎症反应将导致更强的体液反应。事实上，在D7时，轻症感染恢复后的男性比HC-M（健康未被感染过的男性）有更强的流感特异性浆母细胞增加。这说明男性新冠康复者与健康男性和新冠女性相比，接种流感疫苗后，男性新冠康复者的免疫系统对流感疫苗的反应更强烈。从本质上讲，感染新冠的男性免疫系统功能发生了明显改变，而且康复后很长时间也是如此。
进一步的，作者试图将免疫系统的基础水平同先天免疫联系起来，并探讨哪些变量可能导致COVR-M中干扰素相关反应的增强，这可能有助于COVR-M中发生更稳健的体液反应(图3a)。
据报道，轻度的新冠感染可诱导CD8+ T细胞的“旁观者激活效应”,旁观激活是指免疫系统可以在病原体感染过程中以与抗原无关的方式激活自身反应性的T和B淋巴细胞,其途径是产生炎症环境,这种机制被称为旁观者激活。有趣的是，GPR56+细胞也富集了与旁观T细胞激活相关的转录标记(图3f)。
数据分析表明接种疫苗后COVR-M中干扰素γ反应的增加可能刺激了一些对炎症反应更加强烈的细胞，它们对炎性细胞因子的刺激产生了更加强烈的干扰素反应。总的来说，新冠男性康复者在接种疫苗后会产生更多的流感抗体，并产生更高水平的干扰素。
综上所述，该项研究结果表明，任何感染或免疫挑战都有可能改变免疫状态，从而建立新的基线设定点，这些设定点不仅由单细胞谱系的状态编码，而且由相互作用的细胞类型组成的网络编码。此外，虽然预测未来应答的基线免疫状态通常在不同的个体之间存在差异，但本项研究提示，这种基线免疫状态可能是由过去的感染建立的，并且在下一次干扰之前保持稳定。因此，个体的基线免疫状态是由之前的多次暴露决定的。
在本项研究中，作者从系统免疫学的角度研究免疫系统对新冠病毒的应答，利用疫苗接种系统扰乱免疫系统，然后使用多种技术全面评估其干预前后的状态，将得到的数据集以综合的方式进行分析和建模，以揭示免疫反应性，推断免疫系统组分之间的相互作用，并最终了解免疫反应是如何进行的。这项研究同时也验证了早期的发现，在感染新冠病毒后，男性比女性更容易死于失控的免疫反应。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）爆发至今已三年有余，为了解决疫情，消除其对人类社会带来的不利影响，在过去的三年里我们对新型冠状病毒进行了系统的研究，取得了大量的研究成果，这为我们开发新药物，制定防疫政策提供了坚实的理论支撑，但仅仅满足于现有的成果仍然是不够的，我们还需要更多的研究才有可能彻底击败疫情，恢复到我们正常的生活秩序中！
参考文献:
1. Sparks, R., Lau, W.W., Liu, C. et al. Influenza vaccination reveals sex dimorphic imprints of prior mild COVID-19. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05670-5
