2024年1月26日， 哈佛大学医学院Dennis L. Kasper团队在Cell发表题为Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals的文章。该研究揭示了补体系统也在肠道腔内发挥作用，代表了一个独立的黏膜免疫系统。
研究者发现，补体组分C3，即补体级联中的中心蛋白，以微生物依赖的方式在肠道黏膜中产生。无菌小鼠的粪便C3含量较常规定植动物低。将高C3供体的粪便移植到无菌受体中，使其具有高粪便C3，证明肠道菌群调节粘膜C3的产生。产生高腔内C3的诱导菌被确定为Prevotella属。当将来自高C3小鼠的Prevotella分离物引入低C3小鼠时，它提高了粪便C3水平。然而，无菌小鼠的单一菌种联合表明，当单独定植时，大多数细菌株都有一定的能力诱导C3。这突显了菌群免疫相互作用的复杂性，因为菌群背景影响了特定微生物诱导的免疫表型。
补体蛋白的细胞来源可以决定其功能性区域。在血液中，肝脏产生大多数补体组分。令人惊讶的是，单细胞RNA测序揭示，基质细胞产生大多数稳态的粘膜C3。通过原位杂交，作者在结肠的淋巴滤泡中定位了这些细胞。当在体外通过TLR4和TLR2通路刺激细菌成分时，基质细胞C3的产生上调。与血液不同，肠道缺乏形成攻膜复合物的晚期补体组分的表达。作者认为，这使共生微生物免受补体介导的裂解。相反，黏膜C3似乎被优化为促炎和吞噬细胞的招募。因此，缺乏C3的小鼠在黏膜病原体大肠杆菌感染中表现出高度敏感性，表现为感染控制能力受损以及细菌穿透到上皮细胞中。
感染引发了基质细胞、髓系细胞和上皮细胞的C3产生上调。在髓系细胞中，感染期间出现的中性粒细胞表达最高的C3。流式细胞术显示，黏膜中性粒细胞通过吞噬带有GFP标记的大肠杆菌表现出C3介导的促炎吞噬作用，与C3介导的促炎吞噬的关键作用一致。由共生微生物驱动的基线黏膜C3的升高与在大肠杆菌感染期间的保护性免疫有关，因为具有诱导高C3的微生物群落的小鼠比具有低C3微生物群落的小鼠表现出更轻微的感染。这突显了个体微生物组独特的刺激补体的特性可能调节对肠道病原体的敏感性。
综合而言，这些发现揭示了一个专门的粘膜补体系统，增强了保护性免疫，同时避免了对有益的共生微生物的不当攻击。其对微生物输入的敏感性允许这一防御层根据肠道微生物组设定的免疫基调进行适当的校准。由于早期生活微生物组的改变与后来生活中的炎症性疾病相关，探索粘膜补体的起源可能为解开这一联系提供新的视角。此外，以微生物为靶的策略性调节粘膜补体可能有望减轻易感人群中传染性腹泻的沉重负担。
