2024年1月19日，苏黎世大学医院Onur Boyman团队在Science发表题为Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid的文章。这项研究跟踪了COVID-19患者和健康对照组在首次感染SARS-CoV-2后一年的状态，以确定与长期COVID相关的生物标志物。研究者使用基于适配体的蛋白质组学分析了268个纵向血清样本中的6500多种蛋白质。
队列包括113名COVID-19患者，其中37名符合世卫组织标准的重症急性COVID-19。在6个月的随访中，40名患者出现了长期COVID症状。另有39名健康成年人作为对照。蛋白质组学分析显示，在长期COVID患者中，补体系统的活化失调。补体系统是天然免疫的一部分，帮助定位病原体和受损细胞。长期COVID患者在急性期表现出补体活化增强，这种活化在6个月的随访中持续存在。然而，在6个月随访之前康复的患者，补体水平恢复正常。
在补体活化期间，终末补体复合物（terminal complement complex, TCC）在细胞表面形成。长期COVID患者表现出TCC形成失衡，可见可溶性C5bC6复合物增加，但含有C7的TCC复合物减少，这些复合物能够整合到细胞膜中。这种失衡表明在长期COVID中TCC复合物更容易有害地插入到细胞膜中。因此，长期COVID患者显示出组织损伤标志物如Willebrand因子的升高以及红细胞裂解的迹象。在6个月的随访中，尤其是患有持续症状的患者，血小板活化标志物和单核细胞 -血小板聚集物也增加了。
关于补体活化途径，因子B的增加表明替代途径的活化增加，而C2的增加表明经典途径的活化增加。高抗CMV和抗EBV IgG抗体水平与C2的增加相关。这表明病毒抗原-抗体免疫复合物可能是经典途径活化的驱动因素。血小板活化等血栓炎症反应也可以激活补体。长期COVID患者表现出凝血级联反应失调，抗凝血酶III减少。这可能允许凝血酶直接激活C5并启动有害的TCC形成。在细胞水平上，长期COVID患者在6个月的随访中，尤其是那些持续症状的患者，单核细胞-血小板聚集物增加。单细胞RNA测序显示了单核细胞转录组的变化，如NR4A1减少和干扰素诱导转录本的增加。
最后，作者用机器学习模型确定C5bC6 / C7复合物比率和von Willebrand因子 / ADAMTS13比率以及患者年龄和BMI为预测长期COVID的最重要的生物标志物。
总的来说，这项纵向蛋白质组学研究发现在活动性长期COVID患者中存在持续的补体失调和血栓炎症的证据。
