2024年4月1日，空军军医大学赵晓迪、王新、聂勇战、卢瑗瑗共同通讯在Cell发表题为Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells的文章，揭示了牛磺酸转运蛋白SLC6A6在调节抗肿瘤免疫和影响多种癌症类型的临床结果方面的关键作用。研究人员证明，SLC6A6的表达不仅指示各种恶性肿瘤的侵袭性肿瘤行为和不良预后，而且通过改变肿瘤微环境（TME）中的牛磺酸代谢，促进癌症进展和复发。
SLC6A6是一种膜转运蛋白，在几种癌症情况下显著上调，促进了牛磺酸的摄取，这是一个影响肿瘤细胞恶性行为和CD8+T细胞功能的关键过程。在GC（Gastric cancer）细胞，尤其是在多耐药性亚系中，SLC6A6的表达特别升高，并且与细胞迁移、侵袭和对化疗的耐药性增强有关，这强调了SLC6A6作为GC和可能的其他癌症类型致癌特征驱动因素的潜力。该研究强调了一种竞争性代谢相互作用，即表达高水平SLC6A6的肿瘤细胞在牛磺酸摄入方面胜过浸润的CD8+T细胞，导致这些免疫细胞缺乏牛磺酸。牛磺酸对维持适当的细胞功能和免疫活性至关重要，与肿瘤外周的相应细胞相比，在肿瘤间质液和肿瘤内的CD8+T细胞的牛磺酸处于耗竭水平。
CD8+T细胞中的牛磺酸缺乏会触发内质网（ER）应激，进而通过PERK-JAK1-STAT3信号级联激活转录因子ATF4。ATF4在上调时，通过反式激活多个免疫检查点基因而发挥有害作用，导致T细胞耗竭——这种状态的特征是失去效应功能，无法有效对抗癌症细胞。在实验中，补充CD8+T细胞中的牛磺酸水平可以提高其存活率，减少细胞凋亡，并促进其产生抗肿瘤效应分子，如干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和颗粒酶B（GZMB）。这一发现强调，补充牛磺酸可以潜在地抵消TME内牛磺酸缺乏的免疫抑制作用。值得注意的是，该研究揭示了一种化疗诱导的机制，其中转录因子SP1调节SLC6A6的表达，产生了一个可能加剧牛磺酸失衡和T细胞耗竭的反馈回路。
总的来说，这些发现为癌症免疫逃避的机制提供了新的见解，并为靶向SLC6A6和调节牛磺酸代谢作为增强抗肿瘤免疫和改善各种癌症患者治疗结果的新策略提供了充分的证据。通过了解牛磺酸代谢如何通过SLC6A6影响T细胞耗竭，研究人员可以探索新的联合治疗途径，以减轻T细胞功能障碍并促进持久的抗肿瘤反应。
