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《 Science | 在模拟阿尔茨海默病的人类神经元异种移植物中MEG3激活坏死性凋亡》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-18

  • 2023年9月14日，比利时VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的 Bart De Strooper 团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究论文。

    该研究表明，在移植了人类或小鼠神经元的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，只有人类神经元表现出严重的阿尔茨海默病病理，包括神经原纤维缠结和神经元坏死性凋亡。而长链非编码RNA-MEG3在阿尔茨海默病病变的人类神经元中被强烈上调，通过药理或遗传学手段下调MEG3，可挽救异种移植人类神经元中的神经元丢失。这一发现揭示了人类神经元对阿尔茨海默病的独特易感性，并提示了阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。




    本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/h8iz9R7kwAiVV9kmaj_dBA

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9556
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  • 《Nat Com | 甲酰肽受体结构为阿尔茨海默症药物研发带来新机遇》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-01
    • 甲酰肽受体（Formyl peptide receptor, FPR）属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）超家族，这类受体在免疫反应初期识别来自病原体或受损组织的危险信号（如：细菌或线粒体释放的甲酰肽等），使中性粒细胞发生迁移和浸润。人体内包含三种FPR（FPR1-3）。其中，FPR1和FPR2与炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等密切相关。阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）的主要病理特征之一是位于大脑皮层和海马区神经元外的老年斑（senile plaques, SP），老年斑主要由b淀粉样蛋-42（Aβ42）构成，以往研究发现Aβ42可通过与 FPR2结合介导其细胞毒性。此外，FPR2还可作为神经保护肽humanin的受体，这种神经保护肽可避免神经细胞遭受Aβ42的损伤。这些研究表明，FPR2在AD的发生发展中发挥重要作用，但相关分子机制一直不清楚。 　　近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组和赵强研究组在FPR结构研究中取得突破性进展，成功解析FPR2分别与Aβ42和甲酰化humanin结合的两个复合物电镜结构，并利用功能实验对配体结合模式和受体功能调控机制进行研究，首次在原子水平阐明FPR2介导Aβ42神经损伤和humanin神经保护的分子机理。此外，研究团队还测定了FPR1和FPR2分别与不同甲酰肽结合的复合物电镜结构，揭示了这两种FPR的配体选择性机制。这些研究为深入理解FPR在AD和其它炎症疾病中发挥的重要作用提供了重要依据，将有助于相关疾病的药物开发。研究论文于北京时间2022年4月1日以“Structural basis of FPR2 in recognition of Aβ42 and neuroprotection by humanin”为题发表于国际知名学术期刊Nature Communications。 　　FPR2与Aβ42的复合物结构显示，Aβ42的N端区域在与FPR2的结合中发挥主要作用，其头部伸入到FPR2跨膜结构域的结合口袋中，与跨膜螺旋形成极性作用；尾部通过疏水作用与受体的胞外侧区域结合。Aβ42的C末端则主要通过稳定N端区域的构象，协助其与受体结合。进一步的功能研究结果发现，FPR2与Aβ42作用界面上的关键氨基酸突变后，受体被Aβ42激活的能力显著下降，这说明FPR2与Aβ42的正确识别对于受体功能至关重要。Aβ42在体内以多种构象状态存在，上述研究结果表明，只有当Aβ42具有某一种特定构象时才能激活FPR2，从而引发炎症反应和神经毒性，这为阐明FPR2在AD病程中发挥病理功能的分子机制提供了结构基础。 　　神经保护肽humanin可保护神经细胞免受Aβ42诱导的神经凋亡。此次，研究人员发现，humanin与Aβ42在FPR2中的结合位点大部分重合，但humanin与受体形成的作用力更强，这使其可通过占据结合位点有效地阻断Aβ42与受体的结合，从而抑制炎症反应和细胞内Aβ42的纤维化聚集。这为阐释humanin发挥神经保护作用的分子机制提供了重要依据。 　　FPR1与FPR2通过与细菌或线粒体来源的甲酰肽结合，在宿主防御和炎症反应中发挥重要作用，但这两种FPR对甲酰肽的识别具有极强的特异性。FPR1选择性地识别分子量较小的短链甲酰肽，而FPR2倾向于结合分子量较大的长链甲酰肽。比较FPR1和FPR2与不同甲酰肽的复合物结构，发现两种受体的配体结合口袋内的电荷差异以及受体胞外区域的开放程度决定了配体的选择性。与FPR1相比，FPR2胞外区域的开口更大，为其结合分子量较大的多肽及蛋白质配体提供了充足的空间，使FPR2成为迄今为止发现的配体最为多样化的GPCR。 　　这项研究系统地揭示了甲酰肽受体对多种不同类型配体的特异性识别机制，阐明了FPR在炎症和神经退行性疾病中的调控机制，将助力新型疾病治疗策略的开发。 　　研究论文的第一作者包括上海药物所助理研究员朱亚、硕士研究生宗鑫、副研究员韩硕和中国科学院大学杭州高等研究院博士研究生林晓文。研究工作获得国家自然科学基金委员会、国家科技部、中国科学院和上海市科学技术委员会等部门的经费支持。 　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29361-x
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  • 《Cell | 多巴胺神经元内源TNF-NF-κB-p53导致细胞凋亡》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-15
    • 2024年6月11日，斯隆—凯特林癌症研究所Lorenz Studer、Tae Wan Kim共同通讯在Cell发表题为TNF-NF-κB-p53 axis restricts in vivo survival of hPSC-derived dopamine neurons的论文，发现了一种限制人类多能干细胞（hPSC）来源的多巴胺神经元移植后存活的关键途径，解决了开发有效的帕金森病细胞疗法的主要障碍。 通过体内CRISPR-Cas9筛选，他们确定肿瘤抑制基因p53是植入后多巴胺神经元死亡的关键调节因子。值得注意的是，在hPSC来源的多巴胺神经元中敲除p53导致其移植后存活率的显著提高，突显了该基因在介导细胞死亡中的关键作用。研究人员仔细分析了p53介导的多巴胺神经元死亡的时间动力学和相关的宿主反应。有趣的是，他们观察到大约30-40%的移植多巴胺神经元在移植后24小时内迅速诱导p53表达，随后出现凋亡，在72小时达到峰值。与此同时，以小胶质细胞和星形胶质细胞募集为特征的宿主免疫反应达到了顶峰，这表明控制多巴胺神经元存活的内在和外在因素之间存在复杂的相互作用。 深入研究分子机制，该研究揭示了TNF-α-NF-κB信号通路是p53依赖性细胞凋亡的上游调节因子。值得注意的是，在体外用重组TNF-α治疗诱导了p53表达和随后的多巴胺神经元死亡，这一现象可以通过与临床批准的TNF-α抑制剂阿达木单抗（adalimumab）联合治疗有效阻断。这一发现不仅确立了TNF-α-NF-κB信号传导和p53诱导之间的因果关系，而且突出了adalimumab在提高多巴胺神经元存活率方面的治疗潜力。 为了全面了解与存活和凋亡的多巴胺神经元相关的分子特征，研究人员采用了单细胞RNA测序分析。有趣的是，他们发现了表现出存活或凋亡特征的不同簇（cluster），后者的特征是p53下游基因的上调和被称为“去分化”的祖细胞样状态。相反，存活的簇表现出应激反应和存活标记物（如JUN）的高表达，突显了多巴胺神经元移植后命运的复杂分子格局。值得注意的是，这项研究表明，移植的多巴胺神经元本身，而不是宿主大脑，是触发了一连串的细胞死亡事件的TNF-α的最初来源。将多巴胺神经元移植到TNF-α敲除小鼠体内的实验进一步证实了这一发现，该实验表明宿主来源的TNF-α对于决定移植物存活率是基本无关的。 为了克服与基因报告系相关的挑战并促进临床转化，研究人员进行了广泛的表面标记物筛选，鉴定了CD49e和CD184标记物的组合：该组合能够在不需要基因修饰的情况下纯化有丝分裂后多巴胺神经元。引人注目的是，将这些纯化的多巴胺神经元与阿达木单抗联合注射，显著提高了它们的存活率、功能植入和易受攻击的A9多巴胺神经元亚型的富集——这对帕金森病的运动恢复至关重要。在临床前PD小鼠模型中，阿达木单抗治疗和纯化的有丝分裂后多巴胺神经元移植物的组合显示出强大的功能恢复和纹状体的广泛神经再支配。组织学分析显示，与对照组相比，阿达木单抗治疗组中存活的多巴胺神经元总数、移植物大小和ALDH1A1+A9型神经元的比例显著增加。 总之，这项开创性的研究不仅揭示了移植后多巴胺神经元死亡的复杂分子机制，还提出了一种提高其存活率和功能植入的临床相关策略。通过使用FDA批准的TNF-α抑制剂和基于表面标记物的纯化方法，研究人员为开发更有效、更安全的PD细胞疗法铺平了道路。这些发现对利用hPSC来源的多巴胺神经元的临床试验具有深远的意义，并可能扩展到其他被有限的体内存活率限制的细胞治疗应用。
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