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《 Science | 在模拟阿尔茨海默病的人类神经元异种移植物中MEG3激活坏死性凋亡》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-18

  • 2023年9月14日，比利时VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的 Bart De Strooper 团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究论文。

    该研究表明，在移植了人类或小鼠神经元的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，只有人类神经元表现出严重的阿尔茨海默病病理，包括神经原纤维缠结和神经元坏死性凋亡。而长链非编码RNA-MEG3在阿尔茨海默病病变的人类神经元中被强烈上调，通过药理或遗传学手段下调MEG3，可挽救异种移植人类神经元中的神经元丢失。这一发现揭示了人类神经元对阿尔茨海默病的独特易感性，并提示了阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。




    本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/h8iz9R7kwAiVV9kmaj_dBA

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9556
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  • 《Nat Com | 甲酰肽受体结构为阿尔茨海默症药物研发带来新机遇》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-01
    • 甲酰肽受体（Formyl peptide receptor, FPR）属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）超家族，这类受体在免疫反应初期识别来自病原体或受损组织的危险信号（如：细菌或线粒体释放的甲酰肽等），使中性粒细胞发生迁移和浸润。人体内包含三种FPR（FPR1-3）。其中，FPR1和FPR2与炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等密切相关。阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）的主要病理特征之一是位于大脑皮层和海马区神经元外的老年斑（senile plaques, SP），老年斑主要由b淀粉样蛋-42（Aβ42）构成，以往研究发现Aβ42可通过与 FPR2结合介导其细胞毒性。此外，FPR2还可作为神经保护肽humanin的受体，这种神经保护肽可避免神经细胞遭受Aβ42的损伤。这些研究表明，FPR2在AD的发生发展中发挥重要作用，但相关分子机制一直不清楚。 　　近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组和赵强研究组在FPR结构研究中取得突破性进展，成功解析FPR2分别与Aβ42和甲酰化humanin结合的两个复合物电镜结构，并利用功能实验对配体结合模式和受体功能调控机制进行研究，首次在原子水平阐明FPR2介导Aβ42神经损伤和humanin神经保护的分子机理。此外，研究团队还测定了FPR1和FPR2分别与不同甲酰肽结合的复合物电镜结构，揭示了这两种FPR的配体选择性机制。这些研究为深入理解FPR在AD和其它炎症疾病中发挥的重要作用提供了重要依据，将有助于相关疾病的药物开发。研究论文于北京时间2022年4月1日以“Structural basis of FPR2 in recognition of Aβ42 and neuroprotection by humanin”为题发表于国际知名学术期刊Nature Communications。 　　FPR2与Aβ42的复合物结构显示，Aβ42的N端区域在与FPR2的结合中发挥主要作用，其头部伸入到FPR2跨膜结构域的结合口袋中，与跨膜螺旋形成极性作用；尾部通过疏水作用与受体的胞外侧区域结合。Aβ42的C末端则主要通过稳定N端区域的构象，协助其与受体结合。进一步的功能研究结果发现，FPR2与Aβ42作用界面上的关键氨基酸突变后，受体被Aβ42激活的能力显著下降，这说明FPR2与Aβ42的正确识别对于受体功能至关重要。Aβ42在体内以多种构象状态存在，上述研究结果表明，只有当Aβ42具有某一种特定构象时才能激活FPR2，从而引发炎症反应和神经毒性，这为阐明FPR2在AD病程中发挥病理功能的分子机制提供了结构基础。 　　神经保护肽humanin可保护神经细胞免受Aβ42诱导的神经凋亡。此次，研究人员发现，humanin与Aβ42在FPR2中的结合位点大部分重合，但humanin与受体形成的作用力更强，这使其可通过占据结合位点有效地阻断Aβ42与受体的结合，从而抑制炎症反应和细胞内Aβ42的纤维化聚集。这为阐释humanin发挥神经保护作用的分子机制提供了重要依据。 　　FPR1与FPR2通过与细菌或线粒体来源的甲酰肽结合，在宿主防御和炎症反应中发挥重要作用，但这两种FPR对甲酰肽的识别具有极强的特异性。FPR1选择性地识别分子量较小的短链甲酰肽，而FPR2倾向于结合分子量较大的长链甲酰肽。比较FPR1和FPR2与不同甲酰肽的复合物结构，发现两种受体的配体结合口袋内的电荷差异以及受体胞外区域的开放程度决定了配体的选择性。与FPR1相比，FPR2胞外区域的开口更大，为其结合分子量较大的多肽及蛋白质配体提供了充足的空间，使FPR2成为迄今为止发现的配体最为多样化的GPCR。 　　这项研究系统地揭示了甲酰肽受体对多种不同类型配体的特异性识别机制，阐明了FPR在炎症和神经退行性疾病中的调控机制，将助力新型疾病治疗策略的开发。 　　研究论文的第一作者包括上海药物所助理研究员朱亚、硕士研究生宗鑫、副研究员韩硕和中国科学院大学杭州高等研究院博士研究生林晓文。研究工作获得国家自然科学基金委员会、国家科技部、中国科学院和上海市科学技术委员会等部门的经费支持。 　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29361-x
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  • 《Cell | 炎症应激时神经元内STING非经典激活导致神经元铁死亡》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-19
    • 2024年6月14日，汉堡大学Eppendor医学中心Manuel A. Friese通讯在Cell发表题为STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis的文章，揭示了干扰素基因刺激因子（STING）在MS中协调神经元炎症应激反应（NISR）的关键作用。 STING通常参与对抗病原体的天然免疫反应。作者证明在中枢神经系统炎症过程中神经元也表达STING。在神经元中，STING的激活是通过干扰素γ和谷氨酸兴奋性毒性（glutamate excitotoxicity）的组合触发的非经典途径发生的。在正常条件下，STING通过与基质相互作用分子1（STIM1）的相互作用而保留在内质网（ER）中。炎症诱导的谷氨酸兴奋性毒性导致ER钙耗竭，导致STIM1与STING解离，使STING转移到高尔基体，在那里它被磷酸化和激活。值得注意的是，这种神经元STING激活不会诱导在免疫细胞中观察到的典型I型干扰素信号通路。相反，它触发了一种非经典途径，诱导GPX4的自噬降解。通过降解GPX4，活化的STING破坏神经元的适应性抗氧化反应，导致活性氧（ROS）的积聚和铁死亡。 作者证明了STING诱导的铁死亡是炎症过程中神经元死亡的原因。STING或自噬的药物抑制，以及抗氧化剂和铁死亡抑制剂的治疗，保护神经元免受兴奋性毒性和炎症诱导的细胞死亡。值得注意的是，缺乏STIM1的神经元表现出STING介导的铁死亡增加，突出了STIM1-STING相互作用在调节该途径中的重要性。作者为神经元STING信号的有害影响提供了令人信服的体内证据。多发性硬化症小鼠模型中的神经元特异性STING敲除改善了临床结果，减少了神经元损失，并减少了自噬和铁死亡的标志物。这种神经保护作用是在不影响对免疫监测和碎片清除很重要的小胶质细胞激活的情况下实现的。该研究还揭示了多发性硬化症患者神经元中STING的上调，强调了这些发现的临床相关性。值得注意的是，对MS小鼠模型的STING药物抑制改善了神经退行性变，证明了靶向该途径的治疗潜力。 总之，这项研究揭示了STING在多发性硬化症有害NISR中的一个新作用。通过整合炎症信号和谷氨酸兴奋毒性，神经元STING激活触发了一种非经典途径，从而诱导铁死亡和神经元死亡。重要的是，作者证明抑制STING或其下游效应物可以保护神经元免受炎症诱导的变性，为多发性硬化症和其他潜在的以神经炎症为特征的神经退行性疾病提供了一条有前景的治疗途径。
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