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《肝癌微环境研究取得进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-07-07

  • 近期，中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心研究员方志友课题组在肝癌微环境研究方面取得新进展，相关结果以Supervillin promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis of hepatocellular carcinoma in hypoxia via activation of the RhoA/ROCK-ERK/p38 pathway 为题发表在肿瘤学期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（doi： 10.1186/s13046-018-0787-2.）上。

    肝癌为一种实体性肿瘤，瘤体生长迅速。肝癌组织的缺氧微环境广泛存在，这和肝癌细胞本身的特征以及癌组织中的血管紊乱有密切联系。很多研究表明，缺氧能刺激肝癌细胞的增殖，引起血管新生，加速侵袭，而且肿瘤缺氧对肿瘤治疗耐受也有重要影响。因此，研究肝癌细胞中缺氧相关响应分子的变化规律，及其作用机制，筛选出更好的治疗和预后判断的分子标记物，对优化肝癌复发的分子预警体系提供更有效的新药治疗靶点，提高肝癌基础研究和临床应用，具有重要意义。

    方志友和陈学冉团队以肝癌细胞及原位肝癌裸鼠为研究模型，发现了一个新的肿瘤细胞缺氧环境下的响应因子SVIL，能通过缺氧诱导因子HIF1α的信号途径增强肝癌细胞上皮-间质转换过程，参与缺氧环境下的应激反应。SVIL最早发现它是一个膜-微丝结合蛋白，参与调节微丝动力学介导的细胞运动。进一步研究发现SVIL存在mRNA水平的可变性剪切，已经发现三个SVIL剪切异构体：SV1、SV4与SV5，在不同条件下功能存在差异。

    该团队研究表明，与正常的组织相比，SVIL在肿瘤细胞中的表达有明显上调。在缺氧环境下，SV4/SV5的表达随着缺氧时间的变化而增加，并通过RhoA/ROCK-ERK/p38信号轴参与调控肝癌细胞的上皮-间质转换和转移浸润过程。这些研究成果为探究肝癌的病因、发病机理、发展规律，及寻找关键的治疗靶点提供了新的方向和视觉角度。

    该研究受到国家自然科学基金、安徽省自然科学基金和中国科学院“青促会”基金的资助和支持。

  • 原文来源：http://news.bioon.com/article/6724514.html
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  • 《乙肝病毒导致肝癌的免疫逃逸机制研究取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-04-06
    • 近日，中国科学技术大学免疫学研究所教授田志刚课题组与山东大学药学院教授张彩课题组合作，揭示了乙肝病毒感染导致机体T淋巴细胞免疫耗竭的新机制。 慢性病毒感染和肿瘤微环境可以诱使机体抗病毒或抗肿瘤特异性T细胞衰竭，使其增殖能力和效应功能严重受损，致使机体免疫应答无法抵抗病毒感染或肿瘤发生。T细胞共抑制受/配体被认为是慢性病毒感染和肿瘤中T细胞耗竭的关键调节因素，据此原理诞生的卡控点免疫疗法（Checkpoint Immunotherapy），被列入2013年度“世界十大科技进展”榜首，成为美国2016年启动的“癌症登月计划（Cancer MoonShot）”的核心手段。然而，慢性病毒感染、肿瘤发生和介导T细胞耗竭的共抑制受/配体三者之间相互影响的分子机制尚不清楚。 在该研究中，科研人员通过HBV+肝癌患者队列进行了肝癌组织的分子病理学研究，发现肝癌细胞的锌指转录因子SALL4（一种肝脏胚胎蛋白）和T细胞共抑制配体PD-L1的表达水平均与miR-200c水平呈明显的负相关。通过大样本肝癌病人生存期回顾分析，发现低表达SALL4或PD-L1及高表达miR-200c的患者具有更长的生存期。以HBV+肝癌细胞为模型探讨其分子机制，发现miR-200c可直接靶向PD-L1的3'-UTR以控制其表达，过表达miR-200c能直接抑制HBV诱导的肝细胞PD-L1表达，证实miR-200c是PD-L1表达的阻遏因子。进一步研究发现，HBV感染可以再激活正常成年肝脏不表达的癌胚蛋白SALL4，而SALL4可特异性负向调控miR-200c的转录，使miR-200c失去对PD-L1表达的阻遏作用，导致PD-L1高表达。应用HBV携带小鼠模型进一步确证，HBV可以导致小鼠肝细胞PD-L1高表达，并伴随抗HBV特异性CD8+ T细胞的耗竭；抑制SALL4表达或增强miR-200c表达或用抗体阻断PD-L1，均能明显削弱PD-L1介导的T细胞耗竭。 该研究首次揭示了在HBV感染和肝癌发展期间存在调节PD-L1表达的HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PDL1分子轴，基于该分子轴的干预策略对逆转病毒或肿瘤诱导的免疫细胞功能衰竭具有重要意义，为Checkpoint免疫治疗提供了新思路。同时，该研究还揭示了miR-200c和SALL4可能对HBV+肝癌患者的预后具有预测价值，具有重要的分子病理学意义。 相关研究成果发表在《自然-通讯》上，中国科大副教授孙成、山东大学博士兰培祥和副教授韩秋菊为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金的资助和华中科技大学教授张智红、安徽省立医院黄强等的研究支持。
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  • 《【盘点】肝癌近期研究汇总》
    • 来源专题：肿瘤生物治疗
    • 发布时间：2016-10-16
    • 全世界范围内，肝癌每年造成超过七十万病人死亡，其致死率在所有癌症中高居第二。我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。目前，手术切除是肝癌主要的治疗手段。但是，肝癌病人的术后复发率高，预后差，这与患者肝脏经常出现的多种类型的肝内转移有很大的联系。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系，所以，小M提醒大家注意作息，养成良好的生活习惯。1 肝癌切除术后，添加n-3脂肪酸进行全肠外营养好处多已有报道称：一种新的富含n-3脂肪酸的脂质乳液，可以预防大手术后肝炎的发生。不过，对于肝硬化相关肝癌患者术后，进行基于n-3脂肪酸的肠外营养治疗，又会有什么影响呢？本研究旨在调查肝硬化相关肝癌患者行切除术后，基于n-3脂肪酸的肠外营养治疗的安全性和有效性。 该研究共纳入了320例肝硬化相关肝癌患者，312例（97.5%）被纳入分析，将其随机分组，在不进行肠内营养的情况下，予以20%结构脂肪乳剂+10% n-3脂肪酸（治疗组，157例）或仅仅20%结构脂肪乳剂（对照组，155例）。 结果发现，治疗组 vs 对照组，发病率、死亡率、总感染并发症及住院时长均显著降低。 总而言之，该研究发现，对于肝硬化相关肝癌患者行切除术后，添加n-3脂肪酸的肠外营养液能显著改善患者的术后恢复情况，显著缩短患者的住院死亡率和住院时长。（文章详见——Clin Nutr：肝癌切除术后，添加n-3脂肪酸进行全肠外营养好处多） 2 中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可近日，浙江大学肿瘤研究所发现了“饿死”癌细胞的新疗法，并发表在国际生物和医学领域权威杂志elife上，得到了国际著名肿瘤学者的肯定。肿瘤中有大量的乳酸，乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子，成为癌细胞的两位“帮手”，让其自身能够根据“食物”的多少决定“消耗”多少。 两位“帮手”协同作用，使得癌细胞在葡萄糖含量很少时，非常节约地利用葡萄糖；在没有葡萄糖的情况下进入“休眠”状态；当有葡萄糖供应时即刻恢复生长状态。因此，若想有效“饿死”癌细胞，不仅要剥夺葡萄糖，还需同时破坏乳酸阴离子和氢离子的协同作用。在葡萄糖饥饿或缺乏的前提下，只要去除这两个因子中的任何一个，癌细胞就会快速死亡。 研究人员用碱如碳酸氢钠（小苏打）来去除肿瘤内的氢离子，就可破坏乳酸根和氢离子的协同作用，从而快速有效地杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。 2012年起，拥有30年临床经验的浙江大学医学院附属第二医院放射介入科医生晁明和胡汛团队一拍即合，投入到对原发性肝细胞肝癌新型疗法研究中，并将这种方法命名为“靶向肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的动脉插管化疗栓塞术”，简称“TILA-TACE”。 令人欣喜地是，他们进行的临床研究结果显示：用cTACE治疗了37例病人，18例有效；用TILA-TACE治疗了40例病人，40例有效。而且在这个临床研究中用TILA-TACE治疗的肝癌都是难治型肝癌。（文章详见——Elife：中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可） 3 肝硬化患者进行肝癌筛查，优选磁共振 近期发表在JAMA Oncol的前瞻性研究表明：与超声相比，磁共振成像在肝癌早期检测方面，具有更大的机会。 研究人员对407例肝癌高危的肝硬化患者进行了研究，共经历了1100次超声和MRI筛查。其中43例被诊断为肝癌。MRI和超声的检出率分别为86%和27.9%。 研究人员还发现，超声组的假阳性率高于MRI组；MRI组的假阳性结果主要是血管瘤、炎性病变、假性病变、肝硬化结节及异常血管。超声组的假阳性结果主要是异常血管，复杂囊肿、外生型肝实质、肝硬化结节和假性病变。 Lim和同事称：肝癌患者的3年总生存率约为86%；与364例非肝癌患者相比，并不具有非劣性。 当前的结果支持对于肝癌高危的肝硬化患者，进行肝癌早期筛查时，肝脏特异性对比度的磁共振成像比超声更敏感。（文章详见——JAMA Oncol：肝硬化患者进行肝癌筛查，优选磁共振） 4 不产生AFP的肝癌患者，肝移植后复发率和生存率如何？血清α-甲胎蛋白（AFP）是肝细胞癌（HCC）的生物标志物，与更恶性的肿瘤表型和肝移植（LT）后较差预后有关。对于不产生AFP的肝癌患者，其预后数据是有限的。本研究旨在比较产生或不产生AFP的HCC肿瘤患者，LT之后的特征。识别不产生AFP肿瘤复发的因素。 纳入665例成人肝癌患者，在1989~2013年间接受LT，457 (68.7%)为产生AFP的肿瘤患者，208 (31.3%)是不产生AFP的肿瘤。 结果发现，不产生AFP的肿瘤患者与产生AFP的肿瘤患者相比，影像学特征相似，但是病理上病变更少、累积肿瘤直径更小、微血管侵袭更少、大血管侵袭更少、低分化肿瘤更少。不产生AFP的肿瘤患者其在1、3和5年的无复发生存率更优，5年复发率更低。 根据Milan标准分层，在Milan标准内的不产生AFP的肿瘤患者，5年生存率更好（71%），复发率最低（6%）。超出Milan标准的产生AFP的肿瘤患者，其生存率较差（40%），复发率最高（42%）。 不产生AFP的肿瘤患者预后相关的放射学因素有肿瘤数＞2、累积肿瘤直径、超出Milan标准；病理因素有肿瘤数＞2、累积肿瘤直径、微血管侵犯、大血管侵犯。 总而言之，该研究发现，近三分之一的HCC患者为不产生AFP的肿瘤患者，与产生AFP的肿瘤患者相比，他们的病理特征更有利于生存，移植后的复发率更低，生存率更好。并且可以通过影像学与病理因素，对不产生AFP的肿瘤患者肝移植后的复发进行预测。（文章详见——JAMA子刊：不产生AFP的肝癌患者，肝移植后复发率和生存率如何？） 5 4篇文章引发争议，丙肝新药或增加肝癌风险？从普通干扰素到直接抗病毒药物（DAAs），丙肝治疗药物已经取得了显著突破。DAAs变革了原有标准治疗方案（长效干扰素+利巴韦林），并显著提高了治愈率。但是它们却面临着一个巨大的争议：抗病毒药物可能会增加肝硬化病人患肝细胞癌（HCC）的概率，同时还会造成肝细胞癌复发。这些最新研究数据发表于《Journal of Hepatology》期刊。 争议一：抗病毒药物对肝细胞癌发生率的影响《Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals》 《Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis》 2013年，一篇围绕干扰素传统治疗方案的研究揭示，慢性丙肝患者的持续病毒学应答率（SVR）能够显著降低全因死亡率，包括肝细胞癌的发生率。这与过去干扰素治疗对肝癌发病率并无显著影响的结论相悖。一项荟萃分析揭示，对于肝纤维化或者肝硬化患者，接受干扰素传统治疗发生肝细胞癌的相对风险值为0.24。这意味着，干扰素治疗能够有效降低76%的肝癌发生率。 但是，对于抗病毒药物药物而言，最新研究表明，虽然肝硬化患者经过直接抗病毒药物治疗后其肝功能得到显著改善，但是相比于对照组，DAAs药物治疗并没有显著减低患者发生肝细胞癌的概率，其风险明显高于干扰素治疗。而且，肝细胞癌患者短期内并没有因为服用抗病毒药物而降低癌症复发率。 值得注意的是，这两项研究的规模较小，且观察周期较短。所以，抗病毒药物对于肝细胞癌的负面影响还未有定论。争论二：抗病毒药物对肝细胞癌复发率的影响《Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy》 《Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts》 除了引发肝细胞癌，抗病毒药物对于肝癌复发的争议更大。 已有的数据表明，对于肝细胞癌患者，接受手术切除治疗后6个月内癌症复发的概率约为20%，肝移植后6个月内复发的概率约为5%，局部消融治疗1年内复发的概率约为32%。但是，最新研究揭示，140位肝细胞癌患者在接受手术切除、局部消融、化疗栓塞术或者肝移植治疗后6个月内，服用DAAs药物出现肝癌复发的概率达到25-30%。 这一显著差异无疑向医学界发出警示：我们需要重新审视DAAs药物对于肝癌患者的影响。这需要投入更大规模、更为严谨的研究工作。 结语：因为缺乏一个合适的对照标准，目前并没有用于验证抗病毒药物引发早期肿瘤复发的系统研究。为了解决这一问题，我们需要获得准确的肝细胞癌发生和复发率。其次，大多数抗病毒药物临床试验并不考虑肝细胞癌患者，这提醒我们需要重新筛选受试对象。（文章详见——4篇文章引发争议，丙肝新药或增加肝癌风险？） 6 2016 注射用洛铂在原发性肝癌TACE 治疗中的专家共识 注射用洛铂是一种我国完全拥有自主知识产权的新型铂类抗肿瘤药物，自2004年上市以来已经积累了110 000多例肝癌患者的临床用药经验。为进一步规范、指导临床医生使用注射用洛铂，更好的为肝癌患者服务，中国医师协会介入医师分会组织全国专家，结合我国多个肝癌诊疗规范和指南制定本专家共识，以供临床实践中参考应用。（文章详见——2016 注射用洛铂在原发性肝癌TACE 治疗中的专家共识）
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