《【盘点】肝癌近期研究汇总》

  • 来源专题:肿瘤生物治疗
  • 发布时间:2016-10-16
  • 全世界范围内,肝癌每年造成超过七十万病人死亡,其致死率在所有癌症中高居第二。我国是肝癌大国,每年新发46万人,比例占全世界的55%,“中国特色”成功打下了半壁江山。目前,手术切除是肝癌主要的治疗手段。但是,肝癌病人的术后复发率高,预后差,这与患者肝脏经常出现的多种类型的肝内转移有很大的联系。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的,少部分是和熬夜酗酒有关系,所以,小M提醒大家注意作息,养成良好的生活习惯。1 肝癌切除术后,添加n-3脂肪酸进行全肠外营养好处多已有报道称:一种新的富含n-3脂肪酸的脂质乳液,可以预防大手术后肝炎的发生。不过,对于肝硬化相关肝癌患者术后,进行基于n-3脂肪酸的肠外营养治疗,又会有什么影响呢?本研究旨在调查肝硬化相关肝癌患者行切除术后,基于n-3脂肪酸的肠外营养治疗的安全性和有效性。 该研究共纳入了320例肝硬化相关肝癌患者,312例(97.5%)被纳入分析,将其随机分组,在不进行肠内营养的情况下,予以20%结构脂肪乳剂+10% n-3脂肪酸(治疗组,157例)或仅仅20%结构脂肪乳剂(对照组,155例)。 结果发现,治疗组 vs 对照组,发病率、死亡率、总感染并发症及住院时长均显著降低。 总而言之,该研究发现,对于肝硬化相关肝癌患者行切除术后,添加n-3脂肪酸的肠外营养液能显著改善患者的术后恢复情况,显著缩短患者的住院死亡率和住院时长。(文章详见——Clin Nutr:肝癌切除术后,添加n-3脂肪酸进行全肠外营养好处多) 2 中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可近日,浙江大学肿瘤研究所发现了“饿死”癌细胞的新疗法,并发表在国际生物和医学领域权威杂志elife上,得到了国际著名肿瘤学者的肯定。肿瘤中有大量的乳酸,乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子,成为癌细胞的两位“帮手”,让其自身能够根据“食物”的多少决定“消耗”多少。 两位“帮手”协同作用,使得癌细胞在葡萄糖含量很少时,非常节约地利用葡萄糖;在没有葡萄糖的情况下进入“休眠”状态;当有葡萄糖供应时即刻恢复生长状态。因此,若想有效“饿死”癌细胞,不仅要剥夺葡萄糖,还需同时破坏乳酸阴离子和氢离子的协同作用。在葡萄糖饥饿或缺乏的前提下,只要去除这两个因子中的任何一个,癌细胞就会快速死亡。 研究人员用碱如碳酸氢钠(小苏打)来去除肿瘤内的氢离子,就可破坏乳酸根和氢离子的协同作用,从而快速有效地杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。 2012年起,拥有30年临床经验的浙江大学医学院附属第二医院放射介入科医生晁明和胡汛团队一拍即合,投入到对原发性肝细胞肝癌新型疗法研究中,并将这种方法命名为“靶向肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的动脉插管化疗栓塞术”,简称“TILA-TACE”。 令人欣喜地是,他们进行的临床研究结果显示:用cTACE治疗了37例病人,18例有效;用TILA-TACE治疗了40例病人,40例有效。而且在这个临床研究中用TILA-TACE治疗的肝癌都是难治型肝癌。(文章详见——Elife:中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可) 3 肝硬化患者进行肝癌筛查,优选磁共振

    近期发表在JAMA Oncol的前瞻性研究表明:与超声相比,磁共振成像在肝癌早期检测方面,具有更大的机会。 研究人员对407例肝癌高危的肝硬化患者进行了研究,共经历了1100次超声和MRI筛查。其中43例被诊断为肝癌。MRI和超声的检出率分别为86%和27.9%。 研究人员还发现,超声组的假阳性率高于MRI组;MRI组的假阳性结果主要是血管瘤、炎性病变、假性病变、肝硬化结节及异常血管。超声组的假阳性结果主要是异常血管,复杂囊肿、外生型肝实质、肝硬化结节和假性病变。 Lim和同事称:肝癌患者的3年总生存率约为86%;与364例非肝癌患者相比,并不具有非劣性。 当前的结果支持对于肝癌高危的肝硬化患者,进行肝癌早期筛查时,肝脏特异性对比度的磁共振成像比超声更敏感。(文章详见——JAMA Oncol:肝硬化患者进行肝癌筛查,优选磁共振)

    4 不产生AFP的肝癌患者,肝移植后复发率和生存率如何?血清α-甲胎蛋白(AFP)是肝细胞癌(HCC)的生物标志物,与更恶性的肿瘤表型和肝移植(LT)后较差预后有关。对于不产生AFP的肝癌患者,其预后数据是有限的。本研究旨在比较产生或不产生AFP的HCC肿瘤患者,LT之后的特征。识别不产生AFP肿瘤复发的因素。 纳入665例成人肝癌患者,在1989~2013年间接受LT,457 (68.7%)为产生AFP的肿瘤患者,208 (31.3%)是不产生AFP的肿瘤。 结果发现,不产生AFP的肿瘤患者与产生AFP的肿瘤患者相比,影像学特征相似,但是病理上病变更少、累积肿瘤直径更小、微血管侵袭更少、大血管侵袭更少、低分化肿瘤更少。不产生AFP的肿瘤患者其在1、3和5年的无复发生存率更优,5年复发率更低。 根据Milan标准分层,在Milan标准内的不产生AFP的肿瘤患者,5年生存率更好(71%),复发率最低(6%)。超出Milan标准的产生AFP的肿瘤患者,其生存率较差(40%),复发率最高(42%)。 不产生AFP的肿瘤患者预后相关的放射学因素有肿瘤数>2、累积肿瘤直径、超出Milan标准;病理因素有肿瘤数>2、累积肿瘤直径、微血管侵犯、大血管侵犯。 总而言之,该研究发现,近三分之一的HCC患者为不产生AFP的肿瘤患者,与产生AFP的肿瘤患者相比,他们的病理特征更有利于生存,移植后的复发率更低,生存率更好。并且可以通过影像学与病理因素,对不产生AFP的肿瘤患者肝移植后的复发进行预测。(文章详见——JAMA子刊:不产生AFP的肝癌患者,肝移植后复发率和生存率如何?)

    5 4篇文章引发争议,丙肝新药或增加肝癌风险?从普通干扰素到直接抗病毒药物(DAAs),丙肝治疗药物已经取得了显著突破。DAAs变革了原有标准治疗方案(长效干扰素+利巴韦林),并显著提高了治愈率。但是它们却面临着一个巨大的争议:抗病毒药物可能会增加肝硬化病人患肝细胞癌(HCC)的概率,同时还会造成肝细胞癌复发。这些最新研究数据发表于《Journal of Hepatology》期刊。 争议一:抗病毒药物对肝细胞癌发生率的影响《Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals》 《Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis》 2013年,一篇围绕干扰素传统治疗方案的研究揭示,慢性丙肝患者的持续病毒学应答率(SVR)能够显著降低全因死亡率,包括肝细胞癌的发生率。这与过去干扰素治疗对肝癌发病率并无显著影响的结论相悖。一项荟萃分析揭示,对于肝纤维化或者肝硬化患者,接受干扰素传统治疗发生肝细胞癌的相对风险值为0.24。这意味着,干扰素治疗能够有效降低76%的肝癌发生率。 但是,对于抗病毒药物药物而言,最新研究表明,虽然肝硬化患者经过直接抗病毒药物治疗后其肝功能得到显著改善,但是相比于对照组,DAAs药物治疗并没有显著减低患者发生肝细胞癌的概率,其风险明显高于干扰素治疗。而且,肝细胞癌患者短期内并没有因为服用抗病毒药物而降低癌症复发率。

    值得注意的是,这两项研究的规模较小,且观察周期较短。所以,抗病毒药物对于肝细胞癌的负面影响还未有定论。争论二:抗病毒药物对肝细胞癌复发率的影响《Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy》 《Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts》 除了引发肝细胞癌,抗病毒药物对于肝癌复发的争议更大。 已有的数据表明,对于肝细胞癌患者,接受手术切除治疗后6个月内癌症复发的概率约为20%,肝移植后6个月内复发的概率约为5%,局部消融治疗1年内复发的概率约为32%。但是,最新研究揭示,140位肝细胞癌患者在接受手术切除、局部消融、化疗栓塞术或者肝移植治疗后6个月内,服用DAAs药物出现肝癌复发的概率达到25-30%。 这一显著差异无疑向医学界发出警示:我们需要重新审视DAAs药物对于肝癌患者的影响。这需要投入更大规模、更为严谨的研究工作。

    结语:因为缺乏一个合适的对照标准,目前并没有用于验证抗病毒药物引发早期肿瘤复发的系统研究。为了解决这一问题,我们需要获得准确的肝细胞癌发生和复发率。其次,大多数抗病毒药物临床试验并不考虑肝细胞癌患者,这提醒我们需要重新筛选受试对象。(文章详见——4篇文章引发争议,丙肝新药或增加肝癌风险?)

    6 2016 注射用洛铂在原发性肝癌TACE 治疗中的专家共识

    注射用洛铂是一种我国完全拥有自主知识产权的新型铂类抗肿瘤药物,自2004年上市以来已经积累了110 000多例肝癌患者的临床用药经验。为进一步规范、指导临床医生使用注射用洛铂,更好的为肝癌患者服务,中国医师协会介入医师分会组织全国专家,结合我国多个肝癌诊疗规范和指南制定本专家共识,以供临床实践中参考应用。(文章详见——2016 注射用洛铂在原发性肝癌TACE 治疗中的专家共识)

相关报告
  • 《肝癌微环境研究取得进展》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-07-07
    • 近期,中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心研究员方志友课题组在肝癌微环境研究方面取得新进展,相关结果以Supervillin promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis of hepatocellular carcinoma in hypoxia via activation of the RhoA/ROCK-ERK/p38 pathway 为题发表在肿瘤学期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research(doi: 10.1186/s13046-018-0787-2.)上。 肝癌为一种实体性肿瘤,瘤体生长迅速。肝癌组织的缺氧微环境广泛存在,这和肝癌细胞本身的特征以及癌组织中的血管紊乱有密切联系。很多研究表明,缺氧能刺激肝癌细胞的增殖,引起血管新生,加速侵袭,而且肿瘤缺氧对肿瘤治疗耐受也有重要影响。因此,研究肝癌细胞中缺氧相关响应分子的变化规律,及其作用机制,筛选出更好的治疗和预后判断的分子标记物,对优化肝癌复发的分子预警体系提供更有效的新药治疗靶点,提高肝癌基础研究和临床应用,具有重要意义。 方志友和陈学冉团队以肝癌细胞及原位肝癌裸鼠为研究模型,发现了一个新的肿瘤细胞缺氧环境下的响应因子SVIL,能通过缺氧诱导因子HIF1α的信号途径增强肝癌细胞上皮-间质转换过程,参与缺氧环境下的应激反应。SVIL最早发现它是一个膜-微丝结合蛋白,参与调节微丝动力学介导的细胞运动。进一步研究发现SVIL存在mRNA水平的可变性剪切,已经发现三个SVIL剪切异构体:SV1、SV4与SV5,在不同条件下功能存在差异。 该团队研究表明,与正常的组织相比,SVIL在肿瘤细胞中的表达有明显上调。在缺氧环境下,SV4/SV5的表达随着缺氧时间的变化而增加,并通过RhoA/ROCK-ERK/p38信号轴参与调控肝癌细胞的上皮-间质转换和转移浸润过程。这些研究成果为探究肝癌的病因、发病机理、发展规律,及寻找关键的治疗靶点提供了新的方向和视觉角度。 该研究受到国家自然科学基金、安徽省自然科学基金和中国科学院“青促会”基金的资助和支持。
  • 《【盘点】近期Nature十大研究亮点》

    • 来源专题:广东省干细胞与组织工程技术路线图信息服务平台
    • 编译者:mall
    • 发布时间:2018-09-21
    • Nature杂志推荐的2015年8月11日 ~ 2015年9月10日最受关注的十项研究进展介绍如下。 1.真核生物中原核生物基因的来源 多年来,人们一直假设,真核生物基因组中所见的原核生物基因,一定是在首先原核细胞器的内共生,然后最后稳定存在细胞中的。但最近的证据表明,在真核生物之间,以及在原核生物和真核生物之间,也存在实质性的水平基因转移。对细菌、古菌和真核生物基因组所做的这项分析,没有发现连续横向基因转移,对真核基因组的演化具有可以检测累积影响。相反,这项研究认为,真核生物是在广泛的差异基因(differential gene)丢失之后,在相应于线粒体和质体起源的两次“演化涌入”事件中,获得其原核生物基因的。这一历史性事件,在复杂细胞的核基因组中留下了内共生的重大印记。 doi: 10.1038/nature14963  原文:Endosymbiotic origin and differential loss of eukaryotic genes 2.癌症中细胞压力和自噬过程之间的联系 已有的研究表明,包括胰腺导管腺癌(PDA)在内的各种不同癌症,其癌症细胞的生存都依赖于高水平的自噬过程。自噬过程是正常细胞中自行降解过程,其涉及到的营养清除和质量控制活动的途径都高度保守。在这项研究中,Rushika Perera等人描述了细胞压力和自噬过程之间,在胰腺癌中,导致细胞代谢被改变的一个新的关联。他们发现,MiT/TFE家族转录因子的异常表达和组成性激发,通过人类PDA标本和细胞系,可以大大增强自噬-溶酶体功能介导代谢相关的基因表达重编程。这些发现说明,溶酶体调控是癌细胞中营养利用和能量平衡的一个关键节点。 doi: 10.1038/nature14587  原文:Transcriptional control of autophagy–lysosome function drives pancreatic cancer metabolism 3.对中国碳排放量数据的向下修正 中国排放大量人为产生的碳,但其碳排放量估计值有很大不确定性。这项研究中,通过升级和协调的能量消耗估计、熟料生产数据以及两个关于中国煤炭相关的碳排放因子的数据集,研究人员发现,在2000到2012年间,中国国内能源消耗总量比中国国家统计局给出的数据高大约10%。然而,这个时期中国碳排放量数据比起政府间气候变化专门委员会(Intergovernmental Panel on Climate Change)的数据平均低了45%。中和这些数据,研究人员估计,在2013年,中国化石燃料和水泥工业带来的二氧化碳排放量在2.49亿吨,比之前其他组织给出的数据低了14%。总共算起来,这个研究表明,整个2000年到2013年期间,以前关于总二氧化碳排放量的数据可能高估了2.9亿吨。 doi: 10.1038/nature14677 原文:Reduced carbon emission estimates from fossil fuel combustion and cement production in China 4.“不纯洁的”金刚石中 Nature在封面图片上所示的,是一块有包膜的“不纯”金刚石。这个金刚石,是当一个含微包裹体的纤维膜,生长在一块单晶清透金刚石上时生成的。在地球表面附近发现的大多数金刚石,大都是在古老大陆最底部深度超过150公里处形成的。因此,“不纯”金刚石中封存的化学杂质,含有关于地球深处无法接触到宝贵地化信息。Yaakov Weiss及同事,在Nature杂志上发表了一组地球化学数据。数据来自加拿大西北地区Ekati金刚石矿的一组11块金刚石中的化学信息。这些数据包含清晰的化学演化趋势,它表明,高咸度溶液参与了含硅、含碳酸盐的深层地幔熔融体的形成过程。含盐流体的化学性质和主体金刚石形成的时间说明,北美地下的一个消减板块是这些流体的来源,也说明,在消减、地幔交代变质和富含流体的金刚石形成之间,存在密切联系。这一新模型为了解地幔流体组成范围的效应提供了一个背景,这种效应会在全球范围内改变深层岩石圈,并在金刚石形成中起关键作用。 doi: 10.1038/nature14857  原文:Highly saline fluids from a subducting slab as the source for fluid-rich diamonds 5.GPCR激活性变构的一个普遍机制 “G蛋白耦合受体”(GPCRs)是充当一系列细胞外信号的传感器的膜蛋白。它们通过“异三聚G蛋白” (能结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白,充当细胞内分子开关)发挥功能,以变构方式将后者激活来触发GDP释放。有数百种人类GPCRs作用于16种不同的 “Gα蛋白”之上。在这研究文章中,Madan Babu及同事试图弄清,是否存在一个主管Gα激活的普遍性变构机制。他们发现的确有这样一个机制,即不同GPCRs 通过一个高度保守的机制,与Gα蛋白发生相互作用并将其激活。这也许可解释为什么GPCR–Gα系统发生了迅速分化、同时又保留了其变构性质。 doi: 10.1038/nature14663  原文:Universal allosteric mechanism for Gα activation by GPCRs 6.科学家发现神经退化的一个新机制 衰竭性疾病“肌萎缩性脊髓侧索硬化症”(ALS)是一种罕见的神经性疾病,其最常见病因是C9orf72基因中的“六核苷酸重复扩增”GGGGCC (G4C2) 。 本期Nature上的两项研究,采用对比法得出一个可能引起这种疾病的一种家族性形式的分子机制。通过对表达30 G4C2 重复片段的果蝇,进行基于候选目标的基因筛选,或对表达含8、28 或58 G4C2重复片段的转录体的果蝇进行无偏基因筛选,这两个研究小组试图寻找增强或抑制该疾病表型的基因。 Zhang等人识别出了编码RanGAP (核质运输的一个关键调控因子)的基因,而Freibaum等人识别出了编码核孔及核质运输机相关的基因。两篇论文都显示了,表达 G4C2重复片段的果蝇细胞中,以及来自ALS患者的源自iPSC的神经元中,核质运输功能存在缺陷。Zhang等人发现,这些缺陷可以通过以“G-四联体”为目标的反义寡核苷酸或小分子来补救。 doi: 10.1038/nature14973  原文1:The C9orf72 repeat expansion disrupts nucleocytoplasmic transport doi:10.1038/nature14974 原文2:GGGGCC repeat expansion in C9orf72compromises nucleocytoplasmic transport 7.能量输入让金属玻璃恢复“青春” 当一个玻璃系统慢慢向平衡态松弛的时候,我们就说它在 “老化”,其很多性质会发生相应变化。通过能量注入,使该系统从平衡态又回到原来的状态,比如说通过加热它或以机械方式对其施压,就可以使它恢复“青春”。现在,Sergey Ketov等人发现,这样的青春焕发,可以在相对温和的条件下做到。仅仅通过在一个远远低于玻璃转变温度的温度下,对玻璃(在本例中采用金属玻璃)进行热循环,就可以在很大程度上让其恢复青春。作者将这一现象归因于玻璃态中内在结构异质性的效应,这种异质性效应,会随着温度的变化而转变成局部化的内部应变性,不同区域会发生不同程度的膨胀和收缩。 doi: 10.1038/nature14674 原文:Rejuvenation of metallic glasses by non-affine thermal strain 8.中央静脉附件出现的新的肝细胞 新的肝细胞,作为体内平衡程序的一部分,是怎样在成年肝脏中出现的仍不清楚。Roel Nusse及同事利用复杂细胞标记方法,对这一课题进行了研究。他们在中央静脉附近识别出一类增殖的肝细胞,它们是双倍体(成熟肝细胞是多倍体),表达一个肝脏祖细胞标记。这些细胞,对由来自中央静脉的相邻内皮细胞提供的Wnt信号,可以做出反应,成为能够取代维持肝脏平衡所需的所有肝细胞类型的多倍体肝细胞。 doi: 10.1038/nature14863 原文:Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver 9.用纳米晶体进行“取代掺杂” 下图中所示的,为掺杂一个半导体超晶格而又不会破坏有序阵列的金纳米晶体图像。掺杂(广泛用于半导体、稀磁材料和磷)是将外来原子引入一种主体材料内、以便改善或生成新的电子性能、磁性能和光性能的一个过程。Christopher Murray及同事将“取代掺杂”的概念引入到了纳米晶体超晶格中,在其中采用的是人造原子(均匀的纳米晶体)而不是真正的原子。他们显示,金纳米晶体会随机吸收到一个半导体(CdSe或PbSe)纳米晶体超晶格中,在其中一个纳米晶体可被具有同样大小但不同组成的另一个纳米晶体取代。这样生成的材料的导电性由受掺杂剂的密度和分布控制的金属渗透通道来调制。自聚集方式的采用意味着,这一新方法应可以广泛适用于一系列不同材料和组成。Alternative outcomes from superlattice doping. doi: 10.1038/nature14872  原文:Substitutional doping in nanocrystal superlattices 10.X射线衍射揭示翻转酶催化机制 脂质穿过膜双层的转位(被称为翻转)是维持脂质非对称性所必需的,也是信号传导和囊泡形成等过程所要求的。嵌入在膜中的脂质(含有大型极性头基)的翻转是缓慢的,从能量角度来讲也是不利的。这一过程由翻转酶催化,其机制目前尚不知道。本文作者获得了ABC transporter PglK的X-射线晶体结构,该物质在Campylobacter jejuni中、在向内和向外的状态下帮助“脂联寡糖”(LLO)的翻转。这些结构和随后的生物化学实验支持一个不同寻常的机制,在其中LLO的 “聚戊烯基”尾巴仍然部分嵌入在脂质双层中,“焦磷酸盐-寡糖”头基在ATP被水解之后翻转到了向外的空腔内。 doi: 10.1038/nature14953 原文:Structure and mechanism of an active lipid-linked oligosaccharide flippase