《Nature:揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性!》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-09-04
  • 近日,一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中,来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究成功对64名HIV精英控制者(elite controllers)和41名服用抗逆转录病毒药物(ART)的个体机体中数以亿计的细胞进行测序,精英控制者,即在并不需要用药的情况下机体就能成功抑制HIV的水平和疾病进展;与接受ART治疗的个体不同的是,精英控制者体内的HIV病毒库似乎无法被激活,这或许就能帮其维持自发且不使用药物的HIV水平的控制,同时这也揭示了HIV感染的功能性治愈的一个显著特征。

    HIV在全球影响着超过3500万人的健康,这些患者通过每日进行ART疗法来有效控制病毒,但其却无法被治愈,一旦被感染,诸如HIV等逆转录病毒就会将其遗传物质放入宿主细胞的基因组中,从而创造出潜在的病毒库,也就是说尽管患者进行了ART治疗,但其机体中仍然持续存在HIV,当完整的病毒拷贝或基因组被插入到宿主细胞的基因组后,病毒就会利用宿主细胞来制造新的HIV拷贝,对于HIV感染者而言,这就意味着,如果停止ART疗法,此前整合到宿主细胞基因组中完整的病毒基因组就会开始制造新的病毒拷贝,从而导致病毒快速反弹和疾病进展,如今HIV病毒库依然是HIV治疗过程中所面临的主要障碍和问题。

    精英控制者机体的免疫系统会利用T细胞介导的免疫反应来在不服药的情况下控制病毒,从而利用标准的检测手段完全检测不到这些人群机体的病毒,而揭示精英控制者体内免疫系统和HIV之间的相互作用或能帮助HIV感染者在不进行日常药物服用的情况下利用其免疫系统来抑制病毒进展。研究者Yu指出,这项研究中,我们对经营控制者体内的HIV病毒库进行了研究,利用新一代的测序技术准确地绘制出了人类基因组中完整HIV基因组的具体位点,研究者发现,在精英控制者中,HIV会经常出现在被研究人员称之为基因沙漠的基因组未知,在人类基因组并不活跃的部分,人类的DNA或许从未被开启过,而且HIV并不能被有效表达,而其会处于一种封闭和锁定的状态,这就意味着HIV会被锁定在细胞的基因组中,而病毒的基因组则会被阻断用于制造更多的病毒,因此其就无法引起疾病的发生了。

    精英控制者病毒基因组的定位或许具有高度的非典型性,正如研究者在绝大多数HIV-1型感染者中观察的那样,HIV往往会位于病毒能够非常容易产生的活性人类基因位点中;当研究者在实验室中收集精英控制者和HIV感染者的细胞时,他们发现,病毒能够整合到细胞基因组的活性位点,而并非是非活性的基因沙漠区域,这就表明,精英控制者特殊的病毒库或许是抑制HIV的细胞免疫反应从活性位点消除完整病毒基因组所造成的结果。

    如果科学家们能识别出哪些病毒库会在患者疗法停止后制造新的病毒拷贝,那么或许就有望帮助开发新型靶向性疗法来靶向作用活性或者具有潜在反弹特性的HIV病毒库,如果研究人员能激活精英控制者体内存在的特定类型的T细胞免疫力,其或许就能完全消除HIV感染者体内发生反弹的病毒库,最终就能实现HIV的功能性治愈。而位于人类基因组非活性区域中残留的病毒DNA或许就会在不引发疾病的情况下继续存在。

    最后研究者指出,他们在对在其中一名精英控制者进行分析后发现,所分析的15亿个细胞中并未发现完整的HIV病毒,这或许就提出了一种新型疗法可能性,即参与者机体的免疫系统能移除其机体中所有完整的HIV基因组,这种疗法在极其罕见的情况下或许是可以实现的。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2651-8;http://news.bioon.com/article/6777961.html
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-01-09
    • 一些经诊断感染HIV病毒的患者能够在没有接受抗逆转录病毒药物甚至干细胞移植的情况下根除这种病毒,拥有天然抑制这种病毒的能力,实现了医学上可验证的治愈。科学家们称这一小群人为精英控制者(elite controller),这一称呼反映了他们拥有控制HIV的独特能力。 最近几个月,这类患者中有两个人在科学文献中获得了声誉,每个人都有一个代号:一个称为旧金山患者(San Francisco Patient),另一个称为埃斯佩兰萨患者(Esperanza Patient)。这两人都是因从体内根除HIV而受到关注的女性。 除了这两个著名的例子之外,来自美国拉根研究所的研究人员在一项新的研究中将注意力集中在一个更大的精英控制群体(共58人)上,这些人凭借其独特的生物能力也能够控制住这种病毒。这些精英控制者与42名接受抗逆转录病毒药物(ART)治疗的HIV患者进行了比较,这42名患者在不接受ART治疗的情形下不能控制这种病毒,可作为全球绝大部分HIV感染者的代表。相关研究结果发表在2021年12月15日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers”。 这些作者发现了一个表明精英控制者具有根除这种病毒的不寻常能力的新线索。一个原因是强大的免疫反应,但另一个原因是病毒基因序列潜伏在人类基因组中的位置。这些序列往往嵌入到较为偏远的染色体中,在那里它们不太可能复制,但更有可能被免疫力量发现。 这项研究为了解感染HIV意味着什么打开了一扇新的窗口。据估计,这种病毒影响到全球3800万人。自40年前HIV大流行开始以来,全世界已有数百万人死亡。 大多数患者终生服用抗逆转录病毒药物(ART)来控制这种病毒,但精英控制者可以在不需要药物的情况下轻松地长期控制HIV。尽管这位旧金山患者是在1992年被感染的,但她几十年来一直控制着这种病毒。她和其他精英控制者的存在打破了长期以来认为HIV感染必然是终身的教条。 这些新发现与越来越多这方面的研究工作最终可能为未来的药物干预奠定基础,以帮助绝大多数HIV患者根据科学家们从已经实现了“清除性治愈(sterilizing cure)”的精英控制者那里学到的原则清除这种病毒。 论文第一作者、拉根研究所的Xiaodong Lian博士和他的同事们写道,“越来越多的证据表明,对HIV-1复制的持久无药控制是由有效的细胞免疫反应促成的。” Lian和该团队的其他成员研究了他们所谓的免疫系统的微妙 "足迹",这些足迹揭示了精英控制者如何能够在不使用药物的情况下消除HIV感染。他们的实验数据表明,精英控制者体内有活性的HIV毒可能面临来自免疫系统细胞的更大压力。因此,这会使得这种病毒无法躲避免疫系统中的强大细胞军队。 这些作者在这项新的研究中已了解到免疫系统是一个名副其实的军火库,能够发挥强大的抗病毒作用。然而,对于大多数感染了HIV的人来说,免疫反应被严重削弱,这就是为什么ART药物对生存至关重要。这些药物通过阻止这种病毒的复制而发挥作用。 Lian在这篇论文中声称,“我们全面追踪了抗病毒免疫反应对来自精英控制者的完整和有缺陷的HIV前病毒序列的影响。”前病毒指的是HIV将它的遗传物质整合到宿主细胞DNA中的病毒状态。 “前病毒”一词不仅是理解Lian及其同事们所研究内容的关键,而且对于理解绝大多数感染HIV并依赖ART药物的人体内的HIV感染的持久性也至关重要。这种隐蔽的整合行为使得这种病毒保持潜伏状态---隐藏在身体里。 HIV不是作为一种自由流通的病毒进行复制,而是在宿主细胞复制时隐蔽地进行复制,这意味着当细胞处于静止状态而不进行复制时,HIV也是如此。由于前病毒序列已经进入了宿主的DNA,因此在HIV前病毒处于潜伏状态时,免疫系统不会对HIV的存在发出警报。 事实上,当HIV通过将它的基因组拷贝放入宿主的DNA中而整合到宿主的遗传机制中时,它在构建HIV病毒库。Lian及其研究团队发现,对于精英控制者来说,HIV感染的功能是不同的,他们通过研究完整的和有缺陷的前病毒得出了这个结论,因为这两者都存在于精英控制者的染色体中。 他们还发现,精英控制者的HIV前病毒比需要接受ART药物治疗的人的前病毒有更少的突变。突变往往是为了帮助病毒逃避T细胞的识别而进化的。他们报告的另一个发现显示,精英控制者的前病毒更有可能被封存在某些染色体区域,在那里它们不容易复制,但可以被免疫系统中的巡逻细胞轻易地检测到。 诸如此类的发现突显了精英控制者和需要终身接受ART药物治疗的人之间的差异。Lian写道,“近期的研究已经开始揭示精英控制者和大多数需要接受ART药物治疗的人体中持续存在的病毒库之间的明显差异。” 所有的新发现都有助于揭开精英控制者现象背后的一些神秘面纱。2020年美国拉根研究所的研究人员在Nature期刊上报告说,这位旧金山患者是一名精英控制者,她的基因组中没有完整的前病毒序列。她完全没有HIV病毒。根据拉根研究所的研究,这表明这位旧金山患者的免疫系统可能已经完全消除了她自身体内的HIV病毒库(Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2651-8)。科学家们将这种罕见的情况称为 "清除性治愈"。 另外两名患者,即美国加州已故的Timothy Brown(被广泛称为柏林患者)和英国的Adam Castillejo(被称为伦敦患者),都被宣布治愈了HIV感染。然而,这两个人都曾因癌症接受过干细胞移植,这导致他们的免疫系统消除了HIV。Brown在2020年因血癌侵袭性反弹而死亡。旧金山患者和埃斯佩兰萨患者都没有接受过干细胞手术,即为患者提供新的血液供应的骨髓移植。 与旧金山患者一样,科学家们研究了来自阿根廷的精英控制者埃斯佩兰萨患者的11.9亿个血细胞和5亿个组织相关细胞后,未在她的体内发现完整的HIV前病毒。2021年11月,拉根研究所的科学家们在Annals of Internal Medicine期刊上发表了关于她的病例报告(Annals of Internal Medicine, 2021, doi:10.7326/L21-0297)。 拉根研究所的科学家们在总结他们对埃斯佩兰萨患者的研究时说,所有的研究结果都表明,对于那些无法自愈的患者来说,最终可能有一条“可操作的清除性治愈之路”。这些专家说,要实现这一点,还有更多的研究工作要做。 Lian及其同事们总结道,“一个广泛的共识是,在大多数情况下,精英控制着体内对HIV-1复制的无药物控制是由宿主免疫因素介导的。然而,精英控制的发生可能不仅仅是因为存在强大的抗病毒免疫反应来抑制正在进行的病毒复制。我们对单个前病毒序列及其相应的染色体位置进行了同步评估,以产生对来自精英控制者的完整和有缺陷的前病毒库景观的全面分析。这些研究结果表明,在精英控制者中存在一种非典型的完整前病毒库特征。” 参考资料: Xiaodong Lian et al. Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abl4097.
  • 《在一名HIV“精英控制者”体内发现“青少年”广泛中和抗体》

    • 来源专题:艾滋病防治
    • 编译者:门佩璇
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    • 日前,来自中国疾病预防控制中心、北京大学、南开大学和美国斯克利普斯研究所(TSRI)的研究人员合作开展研究,首次发现了一类强有效的抵抗HIV的“青少年(teenage)”抗体。相关研究成果于4月5日在线发表于《Immunity》杂志的封面故事上。 该研究开始于2006年,抗体标本来自于一名中国HIV感染者。该病人的免疫系统可产生具有抵抗HIV能力的抗体,被称为“精英(elite)”控制者。中国CDC对上百名中国HIV感染者进行筛选,发现其属于所评估的中和HIV能力前5%的群体。在这名感染者体内发现的“青少年”抗体属于广泛中和抗体的一种,因其可以靶向作用于许多HIV株的关键脆弱位点,被命名为VRC01类抗体。VRC01类抗体靶向作用于相对保守的CD4结合位点,可中和不同的HIV-1病毒株。5年前时,这种抗体在VRC01级别抗体进化上处于“幼儿(toddler)”阶段。2006至2008年间该类抗体快速进化,获得了抵抗HIV所需的多种特征。这一发现无疑是令人振奋的。 该研究以HIV阳性感染者的罕见有效抗体为基础,采用“反向工程”方法设计通用的HIV疫苗,为促使免疫系统有效地作用于HIV病毒提供了独特的视角。