《在一名HIV“精英控制者”体内发现“青少年”广泛中和抗体》

  • 来源专题:艾滋病防治
  • 编译者: 门佩璇
  • 发布时间:2016-04-12
  • 日前,来自中国疾病预防控制中心、北京大学、南开大学和美国斯克利普斯研究所(TSRI)的研究人员合作开展研究,首次发现了一类强有效的抵抗HIV的“青少年(teenage)”抗体。相关研究成果于4月5日在线发表于《Immunity》杂志的封面故事上。

    该研究开始于2006年,抗体标本来自于一名中国HIV感染者。该病人的免疫系统可产生具有抵抗HIV能力的抗体,被称为“精英(elite)”控制者。中国CDC对上百名中国HIV感染者进行筛选,发现其属于所评估的中和HIV能力前5%的群体。在这名感染者体内发现的“青少年”抗体属于广泛中和抗体的一种,因其可以靶向作用于许多HIV株的关键脆弱位点,被命名为VRC01类抗体。VRC01类抗体靶向作用于相对保守的CD4结合位点,可中和不同的HIV-1病毒株。5年前时,这种抗体在VRC01级别抗体进化上处于“幼儿(toddler)”阶段。2006至2008年间该类抗体快速进化,获得了抵抗HIV所需的多种特征。这一发现无疑是令人振奋的。

    该研究以HIV阳性感染者的罕见有效抗体为基础,采用“反向工程”方法设计通用的HIV疫苗,为促使免疫系统有效地作用于HIV病毒提供了独特的视角。

  • 原文来源:http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(16)30095-4
相关报告
  • 《Cell子刊:发现治疗后控制者体内产生的广泛中和抗体可促进HIV-1感染长期缓解》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-08-30
    • 一些 HIV-1 携带者在数年内接受了早期抗逆转录病毒药物(ART)治疗,在治疗中断后能够长期控制这种病毒。然而,这种治疗后控制的机制尚未完全阐明。 在一项新的研究中,来自法国巴斯德研究所(Institut Pasteur)、法国国家健康与医学研究院和巴黎公立医院网络的研究人员首次研究并揭示了中和抗体(包括广泛中和抗体)如何促进这种病毒控制。相关研究结果于2023年7月10日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上,论文标题为“Anti-V1/V3-glycan broadly HIV-1 neutralizing antibodies in a post-treatment controller”。 “治疗后控制者(post-treatment controller)”这一术语是用来描述罕见的HIV-1携带者,他们在早期开始治疗并维持治疗数年,在治疗停止后仍能控制这种病毒数年。这些人是几年前通过VISCONTI研究确定的,该研究汇集了法国最大的长期治疗后控制者队列。 尽管在停止接受ART治疗的情形下仍然实现长期缓解HIV-1感染的病毒控制机制尚未完全阐明,但这些病例的鉴定提供了一个独特的机会来完善科学家们对HIV-1感染控制相关因素的理解。 由Hugo Mouquet博士领导的巴斯德研究所体液免疫学小组与巴斯德研究所病毒库与免疫控制小组负责人Asier Sáez-Cirión博士领导的一个团队合作开展的一项研究如今正在为更详细地描述这些机制做出贡献。Asier Saéz-Cirión解释说,“我们在 2020 年发表的关于治疗后控制者免疫反应的研究标志着我们在证实其中的一些人对 HIV-1 具有有效而强大的抗体反应方面迈出了重要的第一步,而这种抗体反应这可能有助于病毒控制。” 如今,这项新的研究进一步推进了这一认识。通过研究血清中广泛中和抗体水平特别高的特定“治疗后控制者”病例中抗体的作用,这些作者发现病情缓解可能与这类抗体的活性有关。 Hugo Mouquet描述了这一发现:“我们的研究首次在治疗后控制者身上描述了靶向HIV-1包膜蛋白的广泛中和抗体(bNAb)家族,其中抗体EPTC112是最活跃的成员之一。” 抗体EPTC112能中和体外测试的200种HIV-1病毒变体中约三分之一的变体,并能在自然杀伤(NK)细胞(消灭体内异常细胞的免疫细胞)存在的情况下诱导消灭受感染的细胞。 因此,这项新的研究为了解中和抗体如何改变来自 VISCONTI 队列的这名产生EPTC112的患者体内的 HIV-1 感染过程提供了重要信息。虽然在该患者体内循环的 HIV-1 病毒由于该抗体靶向的区域中的突变而对 EPTC112 中和产生了抵抗力,但从该患者血液中分离出的其他抗体群体却能有效中和该病毒。因此,这项研究表明,来自EPTC112 家族的中和抗体对 HIV-1 病毒施加了选择性压力。 虽然这种病毒躲过了这些 bNAb的作用,但它仍然容易被这名患者体内产生的其他抗 HIV-1 抗体中和。这一观察结果表明多种中和抗体群体之间存在着合作关系。 Hugo Mouquet 解释说,“我们发现了中和抗体(包括 bNAb)的产生与 HIV-1 控制之间的潜在联系,这对于更好地了解病毒控制的内在机制,特别是通过研究更多具有类似特征的治疗后控制者,是令人兴奋的。事实上,我们希望在短期内继续研究其他‘治疗后’控制者的抗体反应是否也有助于感染的长期缓解。” 这一发现为HIV-1治疗开辟了新的途径,并为通过使用bNAb增加不使用ART治疗而获得缓解的治疗方法带来了希望。为此,法国将于2023年底前开始进行bNAb的临床试验。 “这项由ANRS RHIVIERA联盟通过巴斯德研究所、巴黎公立医院网络、法国国家健康与医学研究院和纽约洛克菲勒大学之间的合作开展的II期试验,将研究在原发感染阶段将ART治疗与两种长效HIV-1 bNAb结合起来与安慰剂进行对比,以确定这些抗体是否有助于在ART治疗中断后建立病毒缓解。” Hugo Mouquet总结说,“计划招募69名处于HIV-1原发感染阶段的患者。他们将首先接受短期ART治疗,然后接受针对这种病毒包膜蛋白两个不同区域的两种 bNAb治疗。根据一套详细的标准,经过一年的密切监测后,有可能停止治疗。这项试验将使我们能够确定这种治疗策略是否能够诱导足够的免疫反应,从而在停止ART治疗后控制感染。” 参考资料: Luis M. Molinos-Albert et al. Anti-V1/V3-glycan broadly HIV-1 neutralizing antibodies in a post-treatment controller. Cell Host & Microbe, 2023, doi:10.1016/j.chom.2023.06.006.
  • 《Nature:揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性!》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-04
    • 近日,一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中,来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究成功对64名HIV精英控制者(elite controllers)和41名服用抗逆转录病毒药物(ART)的个体机体中数以亿计的细胞进行测序,精英控制者,即在并不需要用药的情况下机体就能成功抑制HIV的水平和疾病进展;与接受ART治疗的个体不同的是,精英控制者体内的HIV病毒库似乎无法被激活,这或许就能帮其维持自发且不使用药物的HIV水平的控制,同时这也揭示了HIV感染的功能性治愈的一个显著特征。 HIV在全球影响着超过3500万人的健康,这些患者通过每日进行ART疗法来有效控制病毒,但其却无法被治愈,一旦被感染,诸如HIV等逆转录病毒就会将其遗传物质放入宿主细胞的基因组中,从而创造出潜在的病毒库,也就是说尽管患者进行了ART治疗,但其机体中仍然持续存在HIV,当完整的病毒拷贝或基因组被插入到宿主细胞的基因组后,病毒就会利用宿主细胞来制造新的HIV拷贝,对于HIV感染者而言,这就意味着,如果停止ART疗法,此前整合到宿主细胞基因组中完整的病毒基因组就会开始制造新的病毒拷贝,从而导致病毒快速反弹和疾病进展,如今HIV病毒库依然是HIV治疗过程中所面临的主要障碍和问题。 精英控制者机体的免疫系统会利用T细胞介导的免疫反应来在不服药的情况下控制病毒,从而利用标准的检测手段完全检测不到这些人群机体的病毒,而揭示精英控制者体内免疫系统和HIV之间的相互作用或能帮助HIV感染者在不进行日常药物服用的情况下利用其免疫系统来抑制病毒进展。研究者Yu指出,这项研究中,我们对经营控制者体内的HIV病毒库进行了研究,利用新一代的测序技术准确地绘制出了人类基因组中完整HIV基因组的具体位点,研究者发现,在精英控制者中,HIV会经常出现在被研究人员称之为基因沙漠的基因组未知,在人类基因组并不活跃的部分,人类的DNA或许从未被开启过,而且HIV并不能被有效表达,而其会处于一种封闭和锁定的状态,这就意味着HIV会被锁定在细胞的基因组中,而病毒的基因组则会被阻断用于制造更多的病毒,因此其就无法引起疾病的发生了。 精英控制者病毒基因组的定位或许具有高度的非典型性,正如研究者在绝大多数HIV-1型感染者中观察的那样,HIV往往会位于病毒能够非常容易产生的活性人类基因位点中;当研究者在实验室中收集精英控制者和HIV感染者的细胞时,他们发现,病毒能够整合到细胞基因组的活性位点,而并非是非活性的基因沙漠区域,这就表明,精英控制者特殊的病毒库或许是抑制HIV的细胞免疫反应从活性位点消除完整病毒基因组所造成的结果。 如果科学家们能识别出哪些病毒库会在患者疗法停止后制造新的病毒拷贝,那么或许就有望帮助开发新型靶向性疗法来靶向作用活性或者具有潜在反弹特性的HIV病毒库,如果研究人员能激活精英控制者体内存在的特定类型的T细胞免疫力,其或许就能完全消除HIV感染者体内发生反弹的病毒库,最终就能实现HIV的功能性治愈。而位于人类基因组非活性区域中残留的病毒DNA或许就会在不引发疾病的情况下继续存在。 最后研究者指出,他们在对在其中一名精英控制者进行分析后发现,所分析的15亿个细胞中并未发现完整的HIV病毒,这或许就提出了一种新型疗法可能性,即参与者机体的免疫系统能移除其机体中所有完整的HIV基因组,这种疗法在极其罕见的情况下或许是可以实现的。