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《遗传发育所在体外制造出含背/腹侧神经元的脊髓组织》

  • 来源专题：转基因生物新品种培育
  • 编译者： 姜丽华
  • 发布时间：2023-04-05

  • 中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武团队在脊髓组织体外制造研究中取得系列进展。该团队建立了含有人神经干细胞和星形胶质细胞的脊髓组织制造技术，在体外实现了厘米级的临床可移植的脊髓组织制造（Jin et al, Bioengineering & Translational Medicine, 2022），并通过材料与细胞共价偶联技术制造了具有药物靶向引导功能的人脊髓组织（Liu et al, Science Advances, 2023）。

      近期，该团队在脊髓制造研究中取得了新进展。研究通过诱导神经干细胞在胶原材料中预分化，制造出具有背腹侧结构的类脊髓组织（DV-SC），且在移植到大鼠和恒河猴全横断脊髓损伤模型中后显示出良好的治疗效果。

      研究利用神经分化信号因子组合对接种在胶原支架材料上的神经干细胞进行了为期30天的定向诱导分化，所获得的DV-SC中含有多种类型的脊髓背腹侧神经元，包括BRN3A+ INs（背侧dilc-di3，diLB-di5神经元）、TLX3+ INs（背侧di3，diLB-di5神经元）、LMX1B+ INs（背侧diLB-di5神经元）、LHX1+ INs（腹侧di6-V1神经元）、FOXP2+ INs（腹侧V1神经元）、HB9+及ISL1+（运动神经元）。

      该研究将DV-SC移植到大鼠和恒河猴T8-9完全性脊髓损伤模型中。DV-SC可以在大鼠和恒河猴损伤区更好地存活，产生成熟的功能性神经元。此外，DV-SC能够对应感觉和运动环路整合到宿主全横断的脊髓神经网络中，其中DV-SC来源的HB9+轴突和BRN3A+轴突可分别和宿主5-羟色胺5-HT+轴突和降钙素基因相关肽CGRP+轴突形成靶向突触连接，部分恢复中断的神经回路，进而改善脊髓损伤大鼠和恒河猴的运动诱发电位和后肢运动功能的恢复。

      3月30日，相关研究成果在线发表在Bioactive Materials上。研究工作得到国家自然科学基金重大项目和中国科学院战略性先导科技专项的支持。

  • 原文来源：https://www.cas.cn/syky/202303/t20230331_4882599.shtml
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相关报告

  • 《遗传发育所发表关于神经祖细胞“时空之旅”的综述论文》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2022-10-31
    •   神经系统的结构为其功能的发挥奠定了基础。在一系列时空（spatio-temporal）编码因子的调控下，起源于神经干细胞池的神经系统产生高度多样化的神经元。随后，未成熟的神经元迁移定居，神经元与神经元、神经元与靶组织间的精密连接标志着神经系统的高度完善。因此，在探究大脑奥秘的过程中，揭开哺乳动物脑神经元多样性的起源至关重要。   10月10日，中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员吴青峰团队在《神经科学通报》（Neuroscience Bulletin）上，发表了题为A Spacetime Odyssey of Neural Progenitors to Generate Neuronal Diversity的综述论文。该综述总结了哺乳动物神经祖细胞池产生多样化神经细胞的三种不同策略：（1）命运预决定模型（Predetermined strategy）：在特定时间窗口，神经祖细胞的命运已被决定，必然分化为一种特定的神经元亚型，哺乳动物大脑皮层的神经祖细胞主要采取这一策略；（2）随机决定模型（Stochastic strategy）：每个神经祖细胞的分化存在多种潜在状态，像量子论一样每种状态都有不同的发生概率，脊椎动物视网膜的发育过程即是示例；（3）级联多样化模型（Cascade diversifying strategy）：在细胞命运特化过程中，沿着细胞谱系阶层的多种细胞类型逐步级联放大以促进终末神经元的命运多样化，哺乳动物下丘脑的神经发生过程即遵循级联放大规律。同时，该研究结合神经系统的时空发育模式阐述了神经祖细胞池在大脑皮层、脊髓、视网膜和下丘脑中的发生发展过程。   该综述还总结了哺乳动物神经发生的时空编码机制。哺乳动物体内神经祖细胞的空间编码与其时间动力学特征应是相互协调、密不可分的，以更精确的控制神经元产生。新生神经元迁移过程中的微环境因子、自发性电发放、神经元的上下游连接和随机的转录因子表达等因素都可进一步塑造神经元的命运和身份。综上，该论文总结了神经细胞多样性产生的机制，为后续大脑发育的概念突破和神经元替代性治疗等提供重要的理论支撑。   研究工作得到科技部、国家自然科学基金及中国科学院战略性先导科技专项的支持。
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  • 《研究解析小鼠脊髓发育调控机理》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2023-02-14
    •   脊髓损伤是世界医学难题之一，迄今仍无临床可用的有效治疗手段。中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武团队20年来专注脊髓损伤修复研究，成功研发了神经再生胶原支架（NeuroRegen Scaffold）。8年、100余例患者的临床研究表明神经再生胶原支架修复脊髓损伤安全有效。该产品实现了神经修复的医疗器械产品的重要突破。为了更好地利用神经再生胶原支架产品提升脊髓再生修复效果，研究脊髓发育过程至关重要，但目前关于该过程的调控机制仍缺乏系统认识。单细胞多组学技术能帮助科学家在单细胞水平探究脊髓神经细胞在不同尺度上的异质性和复杂性，从而探索脊髓神经发育过程的调控机制。   12月9日，戴建武团队和陆发隆团队联合厦门大学黄佳良团队，在Developmental Cell上，在线发表了题为Single-cell chromatin accessibility identifies enhancer networks driving gene expression during spinal cord development in mouse的研究论文。该研究系统绘制了小鼠脊髓发育过程中的单细胞染色质开放性图谱，鉴定出影响脊髓神经细胞发育的关键调控因子及其增强子调控网络。最后，以dp1/dIl细胞重要调控因子Atoh1基因的增强子调控网络为例，科研人员利用增强子报告基因转基因小鼠和增强子敲除小鼠，在体内验证了该增强子网络对Atoh1基因表达的影响。   该研究揭示了增强子网络在发育关键基因表达调控中的作用和机制，为剖析脊髓发育过程的表观遗传调控机制提供了新视角。同时，该工作为脊髓损伤修复和相关疾病治疗提供了潜在的新靶点和新思路。   研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项“器官重建与制造”等的支持。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）刘志勇团队与遗传发育所鲍时来团队对本工作亦有贡献。
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