《PNAS:科学家有望开发出治疗艰难梭菌感染的新型药物疗法》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-01-10
  • 近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自纽约市立大学等机构的科学家们通过研究或有望帮助开发治疗艰难梭菌(clostridium difficile)感染的新药,艰难梭菌会引发腹泻、恶心、内出血和潜在死亡,其对公众健康会带来严重威胁,每年在美国这种细菌都会感染大约50万人,而且会造成1.5万人死亡。

    如今,抗生素的过度使用越来越多地将病人置于医疗设施中,这样就会使其面临感染艰难梭菌的风险,同时也是使得某些菌株更加难以治疗;这项研究中,研究人员发现,艰难梭菌所释放的一种毒素或能帮助他们开发新型药物来阻断这种毒素的功能,同时也能有效抑制细菌进入人类细胞引发感染。

    研究者Amedee de Georges博士表示,最危险的艰难梭菌会释放一种二元毒素(binary toxin),其能与细胞结合并产生一种成孔通道,从而使得细菌毒素能够直接进入细胞内部引发损伤;文章中,研究人员结合了多种生物物理学成像技术对细菌所产生的二元毒素进行成像和特征 分析,同时还能锁定这些毒素的位置,相关信息就能帮助研究人员开发新型药物来有效预防艰难梭菌的感染。

    研究人员将低温电子显微镜技术、X射线晶体学技术、核磁共振技术和小角X射线散射技术相结合,观察并鉴别出了艰难梭菌所释放的毒素的结构和作用机制,研究者认为,艰难梭菌释放的毒素是一种二元毒素,即其需要两种组分才能发挥作用;同时这种二元毒素还会采用类似于炭疽毒素进入细胞的方式来进入宿主细胞,以此为研究起点,研究人员或有望阐明艰难梭菌与炭疽杆菌的差异。如今研究人员发现了两种相似但却不同形式的艰难梭菌毒素,其中一种能形成成孔通道,而另外一种则会形成一种看不见的通道,这或许就能为研究人员提供线索来设法抑制通道的形成并阻断细菌进入到宿主细胞内。

    如今研究人员在艰难梭菌毒素结构域中鉴别出了一种新型的钙结合位点,此前他们并未在任何其它类似的毒素中发现过这种类型的结构结合,这就表明,这种新型的钙结合位点或在调节艰难梭菌进入细胞的过程中扮演着关键角色,后期研究人员还将继续深入研究开发抵御艰难梭菌感染的新型药物或疗法。

  • 原文来源:http://news.bioon.com/article/6748728.html;https://www.pnas.org/content/early/2020/01/01/1919490117
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  • 《PNAS:科学家有望开发出阻断人类拉沙病毒感染的新型疗法》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-07-26
    • 拉沙热(Lassa fever)是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病,尽管在严重病例中其死亡率为15%,但在孕妇中的死亡率高达90%,而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪,目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒(Lassa virus)在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中,研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白(聚合酶)如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生,相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道,目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物,这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白,其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程,从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料,如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签,其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上,随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来,并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络,从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了,研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查,结果发现,其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要,在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中,研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点,即GSPT1,其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联,其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中,研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用,然而,这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究,此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中,研究人员发现,在埃博拉病毒感染过程中,病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联,或者如果能简单地移除GSPT1蛋白,那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是,他们关注了一种名为CC-90009的候选药物,其能破坏GSPT1蛋白,目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染,研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中,结果发现,CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示,这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的,而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度;研究者Fang说道,将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间,目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制,但至少他们已经有了一个起点了。综上,本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性,这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处: Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544
  • 《Nat Commun:科学家有望开发出抵御马尔堡病毒感染的新型疗法》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-07-24
    • 马尔堡病毒是埃博拉病毒的近亲,其核蛋白能将单链、反义的病毒基因组RNA(vRNA)包裹形成螺旋NP-RNA复合体,后者能组成负责病毒RNA合成的核衣壳装配的核心结构,尽管核衣壳的形成需要NPs和RNA之间合适的相互作用,但螺旋状装配的结构基础在很大程度上研究人员并不清楚。 近日,一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Structural insight into Marburg virus nucleoprotein–RNA complex formation”的研究报告中,来自日本京都大学等机构的科学家们在马尔堡病毒的研究上又取得了重大进展,相关研究结果表明,未来的药物开发或许基于对病毒核衣壳形成的靶向作用,这或许就会抑制马尔堡病毒的复制能力。 研究者Takeshi Noda说道,在非洲零星和重复爆发的马尔堡和埃博拉病毒往往会引起人类严重的出血热,目前既没有针对马尔堡病毒感染的特殊疗法,也没有可用的预防性疫苗,但本文研究结果或许能大大改进科学家们对该病毒的理解。研究者指出,受感染的细胞中的螺旋状核衣壳是由马尔堡病毒的基因组RNA和核蛋白(NPs)所组成,其结构与埃博拉病毒的结构类似。 尽管病毒复制过程中螺旋状核衣壳组装的具体机制还有待于进一步研究和调查,但如今研究人员已经确定了核心结构中对于核衣壳结构形成非常关键的位点。利用低温电镜技术,研究人员捕捉到了哺乳动物细胞中的螺旋NP-RNA复合体结构,并在近乎原子水平上确定了其三维结构,他们还利用突变分析来识别对基因组转录和复制非常重要的NP氨基酸。 虽然马尔堡病毒和埃博拉病毒的NPs氨基酸序列仅共享了50%的相似性,但其NP-RNA结构的惊人相似性让研究人员觉得非常惊讶。这一研究发现强调了NP-RNA复合体作为马尔堡病毒和其它丝状病毒科病毒感染的疗法靶点的重要性。综上,本文研究结果为理解马尔堡病毒核衣壳的形成提供了一定的结构基础,有望帮助开发抵御马尔堡病毒和埃博拉病毒的新型抗病毒疗法。 原始出处: Fujita-Fujiharu, Y., Sugita, Y., Takamatsu, Y. et al. Structural insight into Marburg virus nucleoprotein–RNA complex formation. Nat Commun 13, 1191 (2022). doi:10.1038/s41467-022-28802-x