2024年5月20日，波士顿儿童医院Timothy A. Springer、Taekjip Ha共同通讯在Cell发表题为Ligand binding initiates single-molecule integrin conformational activation的文章，利用尖端的单分子荧光共振能量转移（smFRET）技术，对纤连蛋白的主要受体整合素α5β1的构象动力学和激活途径提供了突破性的见解。
研究人员利用遗传密码扩展将荧光染料掺入整合素α5β1胞外域和全长构建体的特定位置，从而能够实时监测构象变化。令人惊讶的是，他们发现以前被认为是独立事件的整合素腿部伸展和头饰打开是协同运动。配体结合后，α5β1的弯曲闭合（bent-closed, BC）构象在65毫秒内快速转变为延伸开放（extended-open, EO）高亲和力状态，而不经过延伸闭合（extended-closed, EC）中间体。这一显著发现挑战了整合素领域的主流观点，即talin是一种细胞内衔接蛋白，通过与β-亚基细胞质结构域结合来启动整合素激活。相反，作者证明细胞外配体结合是关键的启动事件，通过外-内信号触发整合素激活。与经典模型相反，Talin结合在适度稳定EO状态的同时，不会诱导整合素延伸或开放。重要的是，研究人员观察到，EC状态虽然在结构上介于BC和EO之间，但不是激活途径中的动力学中间体。相反，它可以从EO状态进入，并可能在失活过程中的配体解离中发挥作用。这一发现突出了研究构象动力学以及静态结构的重要性。
此外，研究表明，只要头部保持闭合，弯曲闭合和伸展闭合状态就不能相互转换，这表明腿部伸展和弯曲需要部分开口。这一观察结果得到了结构分析的支持，这些分析表明，在头部打开时，BC状态下的α和β支腿之间的联锁解除，允许支腿协同延伸。虽然单独的talin结合不足以激活整合素，但研究人员提出，通过配体整合素talin-肌动蛋白细胞骨架复合物传递的张力对于在扩展开放构象中稳定地填充整合素是必要的。这一发现与之前的热力学计算一致，并强调了力在整合素激活中的重要性，特别是在细胞粘附和迁移的背景下。
总之，这项开创性的研究挑战了关于整合素激活的长期假设，并为整合素α5β1的构象动力学和激活途径提供了前所未有的见解。通过揭示细胞外配体结合的关键作用以及整合素支腿延伸和头部开口的协同性质，作者重新定义了我们对这一重要细胞机制的理解。这些发现对开发针对自身免疫性疾病和癌症中整合素的治疗方法具有重要意义。
