2024年4月5日，德国汉堡大学- Eppendorf医学中心Lidia Bosurgi、Nicola Gagliani共同通讯在Science发表题为Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的文章，发现凋亡的细胞类型在决定胞葬巨噬细胞后续转录和功能反应方面发挥着关键作用，突出了炎症、组织修复和免疫耐受调节的新维度。
巨噬细胞是一种高度常见的细胞，在组织稳态和免疫调节中发挥着至关重要的作用。这些吞噬细胞不断清除其微环境中的各种垂死凋亡细胞，被称为胞葬作用。虽然清除凋亡细胞长期以来一直被认为是一种简单的“内务管理”功能，但新出现的证据表明，被吞噬的凋亡细胞的身份可以深刻影响巨噬细胞的激活和功能。研究人员证明，凋亡细胞来源的特定细胞谱系可以塑造巨噬细胞对2型细胞因子IL-4的反应。当骨髓来源的巨噬细胞在IL-4存在的情况下暴露于凋亡的中性粒细胞、T细胞或肝细胞时，会表现出不同的转录特征。吞噬凋亡中性粒细胞的巨噬细胞表现出组织重塑特征，其特征是与伤口愈合相关的基因如Arg1、Fn1和Chil3的上调。相反，对凋亡肝细胞的感知促进了免疫抑制或耐受表型，增加了Cebpa、Socs1和Cd274的表达。有趣的是，凋亡T细胞的摄取对巨噬细胞对IL-4的反应只有很微弱的影响。
为了了解潜在的机制，研究人员深入研究了不同凋亡细胞类型的特征。虽然所有凋亡细胞都表现出程序性细胞死亡的特征，如caspase激活和磷脂酰丝氨酸暴露，但它们的脂质组成不同。凋亡的中性粒细胞和胸腺细胞富含游离脂肪酸，而凋亡的肝细胞具有不同的脂质特征。重要的是，作者发现特异性吞噬受体（即AXL和MERTK）的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要，而对凋亡T细胞的摄取影响一般，但对凋亡肝细胞的吞噬却不重要。然后，研究人员使用曼氏血吸虫（S. mansoni）感染的小鼠模型在体内研究了这些发现的相关性，曼氏血吸虫是一种蠕虫寄生虫，可以诱导强大的2型免疫反应。来自受感染小鼠的肝髓系细胞的单细胞RNA测序揭示了不同的群体，这些群体富含与体外特定凋亡细胞类型的传感相关的基因特征。此外，以凋亡中性粒细胞和IL-4为条件的巨噬细胞的过继转移提高了感染小鼠结肠中寄生卵的清除率，突出了这一现象的潜在治疗意义。
重要的是，研究人员发现，在血吸虫感染期间，AXL和MERTK的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要，在较小程度上对T细胞的摄取也至关重要。骨髓细胞中缺乏这些吞噬受体的小鼠表现出寄生虫卵清除受损，肝损伤增加，血清中2型细胞因子如IL-5、IL-13和IL-10水平升高。这些发现表明，凋亡细胞和参与其摄取的特异性吞噬受体的身份可以显著影响巨噬细胞反应，从而影响宿主-病原体相互作用的结果。
总之，这项研究挑战了凋亡细胞是一个同质群体的概念，并强调了死亡细胞的细胞身份在形成巨噬细胞功能多样性中的重要性。研究人员证明，对不同凋亡细胞类型的感知可以在巨噬细胞中诱导特定的转录程序，且这是由选择性吞噬受体的参与驱动的。这些发现对我们理解巨噬细胞生物学和基于巨噬细胞的细胞疗法的潜在应用具有重要意义。
