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《帕金森病的靶向传递》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2016-08-22

  • 疾病修饰疗法用于治疗帕金森病，可潜在停止神经系统性病变并刺激保护，修复和多巴胺能神经元的再生。靶向传递以及直接向患病脑区的药物传递（特别是黑质纹状体通路），可能会改善患者的运动功能。本篇文章中我们介绍了下一代帕金森疗法所面临的机遇和挑战

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  • 《超声靶向CNS基因传递用于帕金森病的治疗》
    • 来源专题：重大新药创制—研发动态
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2017-07-17
    • 帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，多巴胺能神经元进行性丧失最终导致运动控制功能的丧失和其他症状。迄今为止，除了药理学，非药理学和神经外科治疗之外，基因递送已经成为PD的潜在治疗方法。靶向基因传递是复杂的，因为基因载体不能穿透血脑屏障（BBB），因此临床试验必须依赖侵入性脑内基因载体注射。已经证明突发性低压聚焦超声照射可以非侵入性靶向和暂时开放BBB，这为将大分子物质运输到大脑中以治疗中枢神经系统（CNS）疾病提供了新机会，并提高了非侵入性基因传递用于PD治疗的潜在能力。本文回顾了聚焦超声诱导CNS基因传递的基本机制和当前进展，并总结了下一步超声介导PD基因治疗的潜在方向。
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  • 《Cell | 开发靶向神经调控策略为帕金森病干预带来新希望》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-06
    • 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/w865I4SOy5tHhNPqrRU3Ag 2023年11月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院路中华/戴辑/鲍进团队在Cell上在线发表了题为Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model的研究论文。研究报道了一种全新的基于逆向腺相关病毒（retrograde AAV）的神经调控策略，这一技术与现有左旋多巴和多巴胺受体激动剂类药物相比最大特点是可以实现对帕金森病累及的基底节神经环路的精准靶向干预，而不影响全脑全身任一其他多巴胺通路和系统，为帕金森病临床治疗提供了潜在的全新精准干预技术。 过往基于啮齿类动物模型的研究发现，只要特异性逆转D1中棘神经元的活动抑制，就可以起到治疗帕金森病运动症状的功效；但实现这一靶向调控需要使用经过遗传改造的，在D1中棘神经元中表达外源蛋白元件的转基因动物，这是在灵长类大脑特别是人脑中完全无法实施的技术策略。研究团队通过对这一技术瓶颈进行系统分析发现，如果想要在纹状体脑区中做到对直接通路的D1中棘神经元进行干预而不影响同一脑区中的间接通路D2中棘神经元（在运动控制中起到类似“刹车”的作用），可以利用这两类神经元的神经环路结构差异：即只有D1中棘神经元的轴突投射至远离纹状体的黑质网状部脑区，而D2中棘神经元的轴突投射至紧邻纹状体的外侧苍白球脑区。 基于这一特有环路结构差异，研究团队创新性地提出：将高效感染神经元轴突的逆向AAV病毒递送至黑质网状部，这些逆向AAV感染轴突并标记D1中棘神经元；而D2中棘神经元的轴突远在苍白球，因此在结构上杜绝了被标记的可能。这一D1中棘神经元靶向标记策略辅以化学遗传学介导的神经活动调控，即可在灵长类脑中对D1中棘神经元/直接通路进行选择性活动调控，从而实现对帕金森病运动症状的靶向干预。该技术创新的重要优势在于其在全脑所有多巴胺通路中，高度选择性地调控了基底节直接通路，而不会干扰全脑和全身其他多种多样的、且未受到帕金森病影响的多巴胺通路和相关功能，从而实现了疾病干预的高度靶向性。 研究团队现正积极开展该项技术的临床转化工作。值得关注的是，几乎所有的神经系统疾病都伴随着特定神经环路的功能异常，然而过往技术尚未实现在灵长类脑中对这些疾病累及的重要神经环路进行精准功能矫正以达到干预疾病表型的目的。本研究所建立的神经调控框架和技术体系为在灵长类脑中实现靶向干预疾病神经环路，并逆转疾病表型提供了重要范例。
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