登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《北京基因组所合作揭示RNA m6A修饰调控抗肿瘤免疫机制》

  • 来源专题：中国科学院亮点监测
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2019-03-29

  • 免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地，其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原，难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点，提高免疫治疗效果。

    　　中国科学院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发现，RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率，影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制，相关研究成果在2月7日在线发表于《自然》杂志。

    　　m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型，负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。韩大力及其合作者发现，RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。进一步研究表明，体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的交叉激活。结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发现，多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别，进而促进其翻译效率。同时，使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型DC细胞的交叉呈递能力。

    　　研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发现，Ythdf1敲除小鼠携带的肿瘤中PD-L1基因表达具有明显上调。PD-L1阻断疗法在Ythdf1敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致：肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润。

    　　这项研究具有广阔的临床应用价值，YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。

145浏览量
原文链接
相关报告

  • 《研究揭示m6A RNA表观遗传修饰对成年小鼠造血干细胞静息状态的调控作用》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-10-13
    •         7月13日，国际学术期刊Cell Research 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周波研究组和四川大学龚玉萍研究组合作的最新研究进展Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells。该工作首次揭示了m6A RNA表观遗传修饰在成体造血干细胞（HSC）自我更新中的关键作用。 　　m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富的真核生物mRNA转录后修饰之一。它是由甲基转移酶复合体Mettl3-Mettl14（及其辅助亚基WTAP）催化完成的。目前，m6A的生物学功能已受到广泛关注，也成为HSC及白血病研究的热点。在过去的工作中，科学家们发现Mettl3-Mettl14介导的m6A能够促进急性髓性白血病的发展并维持白血病起始细胞。在斑马鱼和小鼠中，Mettl3的敲低能够阻断胚胎发育过程中的内皮-造血转变，从而抑制pre-HSCs的产生。出乎意料的是，在E10.5胎儿中敲除Mettl3并不影响造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的数量或功能，这提示m6A在早期发育过程中对于HSC自我更新是不必要的。然而，过去的工作并没有揭示m6A在成体HSC自我更新中的作用。 　　周波及龚玉萍课题组发现，在成年小鼠骨髓中，利用Mx1-cre诱导敲除Mettl3可导致HSC数量的显著性增长，然而，竞争性移植实验以及二次移植实验的结果显示，Mettl3敲除显著降低了供体来源的血液细胞在受体小鼠中的嵌合率。利用BrdU标记实验，他们发现Mettl3敲除的HSC快速增殖，不再处于正常的静息状态。因此，尽管Mettl3敲除增加了HSC的数量，但HSC的功能受到了抑制。另一方面，Mettl14条件性敲除小鼠表现出与Mettl3敲除小鼠相似的表型，但表型明显偏弱，而Mettl3/Mettl14双敲小鼠则表现出与Mettl3单敲相同的表型，这表明Mettl3-Mettl14复合物在HSC中的功能主要由Mettl3介导。 　　相对于其它成体干细胞，HSC的研究有着更为成熟的表型鉴定标准（12种以上抗体组合流式细胞分析）和更为严格的功能检测标准（移植致死性辐照后小鼠），因此，HSC一直被作为成体干细胞的“范例”来研究新基因、新通路在干细胞中的作用功能。周波及其合作课题组的这项研究，不仅对HSC自我更新的研究有着重要的意义，同时也将引领m6A在其它成体干细胞中的功能研究。 　　另一方面，m6A的修饰过程在体内是动态可逆的，它的功能发挥不仅受到甲基转移酶复合体Mettl3-Mettl14（及其辅助亚基WTAP）的调节，同时还受到去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相应的阅读器（YTHDF或YTHDC等）协同调控。这些去甲基化酶或者阅读器在HSC功能调控中发挥的功能与Mettl3-Mettl14复合物有何异同，也有待科学家们进一步的勘探。 　　硕士一年级研究生姚颀是论文的第一作者，桑丽娜和林明辉是论文的共同第一作者，周波和龚玉萍是该项工作的共同通讯作者。该工作得到了中国科学院战略先导项目、科技部干细胞及转化研究重点研究计划和国家自然科学基金委的经费支持。
    176浏览量
    原文链接

  • 《王秀杰研究组等发现m6A修饰增强长时记忆形成效率》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-10-12
    • 长时记忆的形成是哺乳动物适应环境变化，智力发展所必需的，对于人类社会活动尤其重要。虽然以往研究已经揭示了一些与记忆形成相关的基因，但关于记忆形成效率的调控因素与机制仍然未知。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是哺乳动物细胞中mRNA上最为普遍的修饰，自2012年以来逐渐受到广泛关注。已有多项研究表明m6A是哺乳动物胚胎发育和多种组织器官形成所必须的，并且参与肿瘤发生等多种重要生物过程调控，但尚不明确m6A是否参与了记忆形成调控。 中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰研究组联合中国科学院北京基因组研究所杨运桂研究组利用胚后敲除Mettl3（m6A甲基转移酶）的小鼠模型系统研究了m6A修饰在成体动物高级神经系统中的功能。利用多种动物行为学检测并结合突变-回补等实验发现：m6A水平正向调控了小鼠的长时记忆能力，成体海马体神经细胞中缺失或增加m6A修饰（敲除或过表达METTL3）的小鼠分别表现出明显的长时记忆能力下降或上升。
    236浏览量
    原文链接