《王秀杰研究组等发现m6A修饰增强长时记忆形成效率》

  • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2018-10-12
  • 长时记忆的形成是哺乳动物适应环境变化,智力发展所必需的,对于人类社会活动尤其重要。虽然以往研究已经揭示了一些与记忆形成相关的基因,但关于记忆形成效率的调控因素与机制仍然未知。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是哺乳动物细胞中mRNA上最为普遍的修饰,自2012年以来逐渐受到广泛关注。已有多项研究表明m6A是哺乳动物胚胎发育和多种组织器官形成所必须的,并且参与肿瘤发生等多种重要生物过程调控,但尚不明确m6A是否参与了记忆形成调控。 中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰研究组联合中国科学院北京基因组研究所杨运桂研究组利用胚后敲除Mettl3(m6A甲基转移酶)的小鼠模型系统研究了m6A修饰在成体动物高级神经系统中的功能。利用多种动物行为学检测并结合突变-回补等实验发现:m6A水平正向调控了小鼠的长时记忆能力,成体海马体神经细胞中缺失或增加m6A修饰(敲除或过表达METTL3)的小鼠分别表现出明显的长时记忆能力下降或上升。

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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
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    • 免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地,其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原,难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点,提高免疫治疗效果。   中国科学院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发现,RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率,影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制,相关研究成果在2月7日在线发表于《自然》杂志。   m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型,负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。韩大力及其合作者发现,RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠,Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。进一步研究表明,体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的交叉激活。结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发现,多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别,进而促进其翻译效率。同时,使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型DC细胞的交叉呈递能力。   研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发现,Ythdf1敲除小鼠携带的肿瘤中PD-L1基因表达具有明显上调。PD-L1阻断疗法在Ythdf1敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致:肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润。   这项研究具有广阔的临床应用价值,YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。
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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2018-07-31
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