《Cell | 鉴定脾脏痛觉神经元通路及其促B细胞免疫效应》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-05-26
  • 2024年5月20日,军事科学院军事医学研究院李慧艳、张宇程、周涛共同通讯在Cell发表题为Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity的文章 ,揭示了一种新的调节体液免疫的神经免疫连接。通过细致的组织清理和先进的成像技术,作者证明痛觉神经元广泛支配脾脏,其纤维沿着血管到达B细胞区。这些伤害感受器主要来源于左侧T8–T13背根神经节(DRG),与脾脏形成特定的神经连接。

    在免疫反应后,切除痛觉神经元导致生发中心(GC)B细胞、脾浆细胞和抗原特异性抗体产生显著减少,强调了这些神经元在促进脾GC反应和体液免疫中的关键作用。相反,激活左侧(脾脏同侧)胸椎T8–T13 DRG中的痛觉神经元显著增强了GC反应和抗体滴度。从机制上讲,作者揭示了由抗原诱导的前列腺素E2(PGE2)在脾脏中积聚引发的一个引人注目的级联反应,该反应激活痛觉神经元以释放神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)。CGRP反过来通过其异二聚体受体CALCRL-AMP1作用于B细胞,激活cAMP信号通路并促进GC反应的早期阶段。值得注意的是,在免疫的初始阶段外源性给予CGRP增强了GC反应,而CGRP受体拮抗剂或B细胞中Calcrl的条件敲除损害了体液免疫。

    最后,作者证明了饮食中的辣椒素,作为一种天然的TRPV1激动剂,以痛觉神经元依赖的方式增强了脾脏GC反应和抗流感免疫。喂食含辣椒素饮食的小鼠表现出GC B细胞、脾浆细胞和流感特异性抗体的增强,导致病毒载量减少,肺部病理减轻,并提高了病毒攻击后的存活率。而当切除左侧T8–T13 DRG中的痛觉神经元时,这种保护作用被消除,强调了伤害感受器激活和体液免疫增强之间的因果关系。

    总的来说,这项开创性的研究揭示了一种痛觉神经元通过DRG-脾脏神经连接调节体液免疫的途径。作者剖析了这种神经免疫互作背后的细胞和分子机制,为靶向痛觉神经系统以增强宿主防御或治疗B细胞介导的自身免疫性疾病提供了令人信服的理由。这项工作为利用神经和免疫系统之间的双向通信来调节体液免疫和开发新的治疗策略开辟了新的途径。

  • 原文来源:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00453-7
相关报告
  • 《Cell | 多巴胺神经元内源TNF-NF-κB-p53导致细胞凋亡》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-15
    • 2024年6月11日,斯隆—凯特林癌症研究所Lorenz Studer、Tae Wan Kim共同通讯在Cell发表题为TNF-NF-κB-p53 axis restricts in vivo survival of hPSC-derived dopamine neurons的论文,发现了一种限制人类多能干细胞(hPSC)来源的多巴胺神经元移植后存活的关键途径,解决了开发有效的帕金森病细胞疗法的主要障碍。 通过体内CRISPR-Cas9筛选,他们确定肿瘤抑制基因p53是植入后多巴胺神经元死亡的关键调节因子。值得注意的是,在hPSC来源的多巴胺神经元中敲除p53导致其移植后存活率的显著提高,突显了该基因在介导细胞死亡中的关键作用。研究人员仔细分析了p53介导的多巴胺神经元死亡的时间动力学和相关的宿主反应。有趣的是,他们观察到大约30-40%的移植多巴胺神经元在移植后24小时内迅速诱导p53表达,随后出现凋亡,在72小时达到峰值。与此同时,以小胶质细胞和星形胶质细胞募集为特征的宿主免疫反应达到了顶峰,这表明控制多巴胺神经元存活的内在和外在因素之间存在复杂的相互作用。 深入研究分子机制,该研究揭示了TNF-α-NF-κB信号通路是p53依赖性细胞凋亡的上游调节因子。值得注意的是,在体外用重组TNF-α治疗诱导了p53表达和随后的多巴胺神经元死亡,这一现象可以通过与临床批准的TNF-α抑制剂阿达木单抗(adalimumab)联合治疗有效阻断。这一发现不仅确立了TNF-α-NF-κB信号传导和p53诱导之间的因果关系,而且突出了adalimumab在提高多巴胺神经元存活率方面的治疗潜力。 为了全面了解与存活和凋亡的多巴胺神经元相关的分子特征,研究人员采用了单细胞RNA测序分析。有趣的是,他们发现了表现出存活或凋亡特征的不同簇(cluster),后者的特征是p53下游基因的上调和被称为“去分化”的祖细胞样状态。相反,存活的簇表现出应激反应和存活标记物(如JUN)的高表达,突显了多巴胺神经元移植后命运的复杂分子格局。值得注意的是,这项研究表明,移植的多巴胺神经元本身,而不是宿主大脑,是触发了一连串的细胞死亡事件的TNF-α的最初来源。将多巴胺神经元移植到TNF-α敲除小鼠体内的实验进一步证实了这一发现,该实验表明宿主来源的TNF-α对于决定移植物存活率是基本无关的。 为了克服与基因报告系相关的挑战并促进临床转化,研究人员进行了广泛的表面标记物筛选,鉴定了CD49e和CD184标记物的组合:该组合能够在不需要基因修饰的情况下纯化有丝分裂后多巴胺神经元。引人注目的是,将这些纯化的多巴胺神经元与阿达木单抗联合注射,显著提高了它们的存活率、功能植入和易受攻击的A9多巴胺神经元亚型的富集——这对帕金森病的运动恢复至关重要。在临床前PD小鼠模型中,阿达木单抗治疗和纯化的有丝分裂后多巴胺神经元移植物的组合显示出强大的功能恢复和纹状体的广泛神经再支配。组织学分析显示,与对照组相比,阿达木单抗治疗组中存活的多巴胺神经元总数、移植物大小和ALDH1A1+A9型神经元的比例显著增加。 总之,这项开创性的研究不仅揭示了移植后多巴胺神经元死亡的复杂分子机制,还提出了一种提高其存活率和功能植入的临床相关策略。通过使用FDA批准的TNF-α抑制剂和基于表面标记物的纯化方法,研究人员为开发更有效、更安全的PD细胞疗法铺平了道路。这些发现对利用hPSC来源的多巴胺神经元的临床试验具有深远的意义,并可能扩展到其他被有限的体内存活率限制的细胞治疗应用。
  • 《发现神经系统和免疫系统之间的细胞联系》

    • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-12-21
    • 长期以来,神经系统和免疫系统一直被认为是人体中独立的实体,但新的研究发现,这两者在细胞中存在直接的相互作用。来自哈佛医学院、麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、麻省理工学院、MGH拉根研究所、麻省理工学院和哈佛大学的科学家们发现,小鼠淋巴结周围的痛觉神经元可以调节这些小器官的活动,而这些小器官是免疫系统的关键部分。 发表在《细胞》杂志上的新研究揭示了调节神经系统和免疫系统之间交流的细胞。这也为进一步研究神经系统如何调节免疫反应(例如感染期间的免疫反应)铺平了道路。 “一旦你开始了解这些系统的结构和机制是什么他们执行生物握手,真的打开了一些巨大的机会去思考如何合理调节这些交互作为一个可能的治疗策略,“Shalek亚历克斯说,这项研究的文章的第二作者,Broad研究所成员,拉根成员,和化学副教授,一个核心医学工程和科学研究所的成员,也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的校外成员。 “我们的观察演示如何密切交织在一起的神经和免疫系统,但或许更重要的是,这项工作告诉我们,在疾病的设置,它可能会调整一个系统影响到其他的功能,”研究文章的第二作者乌尔里希·冯·Andrian爱德华Mallinckrodt Jr。布拉瓦尼克的免疫病理研究所教授哈佛医学院和雷根研究所正是从项目领导人。黄思义是冯·安德里安实验室的博士后研究员,是这篇论文的共同第一作者。 照亮淋巴结 先前的研究已经指出神经元和淋巴结之间可能存在联系。在这项新研究中,研究团队使用了多种方法,包括高级成像、逆行追踪、单细胞RNA测序和光遗传学,来绘制小鼠淋巴结内神经元、免疫细胞和其他类型细胞之间的连接。他们发现,起源于脊髓背根神经节的感觉神经元形成了一个网状结构,支配或连接整个淋巴结的外围。 在背根神经节的数千个感觉细胞中,研究小组发现只有少数细胞在单个淋巴结中促成了这种耦合。“我们在干草堆里发现了大约20根针,它们支配着淋巴结,”卡莉齐格勒(Carly Ziegler)说。卡莉齐格勒是哈佛大学和麻省理工学院的研究生,在沙勒克的实验室工作,是这项研究的共同第一作者。“在一组不同的神经元中识别并挑选出特定的细胞体是非常具有挑战性的。” 通过单细胞RNA测序分析这些感觉细胞的基因表达,研究小组发现这些细胞主要是疼痛感知神经元。进一步分析发现,这些神经元表达的基因具有高度多样性,与支配皮肤的感觉神经元相比,它们表达不同的突触蛋白和细胞表面分子,表明细胞间的通信方式不同。 为了确认神经元是否与淋巴结相互作用,研究人员在小鼠体内诱导了人工免疫反应,发现疼痛感知神经元的反应是在增大的淋巴结内增加它们的密度。这表明感觉神经元能够感知淋巴结的变化并对其做出有效的反应。 科学家们还发现这种交流是双向的:神经元本身可以调节淋巴结中的细胞。研究人员使用光遗传学技术来激活这些神经元,并观察淋巴结特定细胞的基因表达变化,包括内皮细胞。 这一发现表明,这些神经元不仅仅是旁观者。齐格勒说:“我们发现,它们实际上可以改变淋巴结的局部环境,而且似乎对特定的细胞和结构有特别的影响。” 研究人员正在继续学习更多关于这些神经元在淋巴结的作用,比如他们正在使用的机制与淋巴结,交互是否动员的特定部分免疫系统,如果这些细胞电路是缺乏或功能失调。 这项研究也为研究人员剖析体内其他系统之间的联系提供了一个框架。Shalek说:“我们开始研究如何将来自多个油田的工具包组合在一起。”“这将帮助我们获得新的生物学见解,了解我们的身体是如何作为一个单一的集成系统工作的。” 支持这项研究是由美国国立卫生研究院提供部分,塞尔学者计划,贝克曼年轻调查员计划,癌症研究Pew-Stewart学者计划,斯隆在化学,雷根研究所MGH正是从麻省理工和哈佛,霍华德·休斯医学研究所的达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会奖学金。