Cellectis是一家临床阶段的法国生物技术公司，专注于开发基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞疗法，即所谓的通用型CAR-T疗法（UCART）。近日，该公司在最新出版的《Scientific Reports》期刊上公布了一项研究，描述了一种新的CAR-T技术——CubiCAR，这是一种集成化（all-in-one）的CAR结构体系，具有一个嵌入式的多功能标签，可用于CAR-T细胞的纯化、检测和清除。目前，Cellectis正在与美国合作伙伴Allogene Therapeutics合作开发这种新一代CAR-T技术。
这种增加的多功能特性有望简化CAR-T细胞的制造，同时在临床试验中可对体内的CAR-T细胞进行追踪和有效清除，提高CAR-T细胞疗法的安全性。具体而言，在体内，如果这些CAR-T细胞对非癌组织产生毒性，可以利用一种美国FDA已批准的抗体药物——罗氏的美罗华（rituximab，利妥昔单抗）杀死这些CAR-T细胞。
Cellectis公司创新团队负责人Julien Valton表示，这种技术的强大和新颖之处在于将多个功能整合在一个独特的CAR分子中。为了确定最佳的CAR结构，我们选择了15种不同的CAR构造，并评估了它们耗竭T细胞和促进肿瘤根除的能力。CubiCAR体系结构代表着在开发CAR-T疗法用于治疗多种不同类型癌症方面的一个重要进步。CubiCAR作为一个集成化紧凑化安全保障，不仅能够快速高效地耗竭CAR-T细胞，也能与多种scFvs兼容，这赋予了它独特的潜力，使未来CAR-T疗法的应用更加安全。
CubiCAR体系结构的体外筛选、鉴定和表征
当然，自杀式开关的概念并不新鲜。CAR-T是一种活体药物，理论上可在患者体内停留数年。鉴于CAR-T已知的安全性问题，如细胞因子释放综合征和神经毒性，因此需要一种紧急开关来关闭这些细胞的活性。
目前，也有其他一些公司在开发自杀开关技术，例如Poseida Therapeutics正在开发一种基于小分子的自杀开关，而Bellicum Pharma正在利用CAR-T内的两种工程化蛋白以及一种小分子来启动CAR-T细胞的自杀。
Poseida首席执行官Eric Ostertag在接受C&EN采访时表示，CubiCAR的开关是抗体药物，可能需要数天才能发挥作用，而小分子自杀开关则起效更快。但Julien Valton反驳称，目前还没有办法来测试它，除非进入人体临床，但已开展的体外测试显示，采用临床剂量的美罗华能够在大约15分钟内耗竭绝大多数CAR-T细胞，这一动力学数据与文献记载的ICaspase9和RQR8自杀开关数据相当。
Cellectis是首个开发并测试通用型CAR-T疗法的生物技术公司。今年早些时候，该公司募集了1.64亿美元资金，继续推动其CAR-T疗法的临床开发。此前公布的数据显示，该公司的通用型CAR-T疗法治疗癌症的缓解率达到了83%。就在最近，Cellectis宣布UCART22获美国FDA批准进入临床，这也是该公司继UCART19和UCART123之后第3个获准在美国开展临床试验的通用型CAR-T细胞疗法。
行业人士认为，尽管Cellectis公司的通用型CAR-T治疗癌症获得了令人印象深刻的高达83%的缓解率，但在成为一种广泛使用的治疗方案之前，这项技术还有很长的路要走。若要充分发挥其潜力，有几个棘手的问题需要解决，包括毒性和定价问题以及开发这项技术靶向更广泛的癌症靶标，例如实体瘤。
