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《Precision BioSciences体内基因编辑疗法PBGENE-HBV的临床试验申请获批，旨在功能性治愈慢性乙型肝炎》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 朱晓琳
  • 发布时间：2024-10-25

  •   10月25日，Precision BioSciences宣布，其主打在研体内基因编辑疗法PBGENE-HBV的临床试验申请（CTA）已获得摩尔多瓦（Moldova）的监管单位批准。PBGENE-HBV旨在通过消除乙型肝炎病毒（HBV）的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时灭活整合在肝细胞中的HBV DNA，以达到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。该公司已启动1期临床项目，并准备进行患者给药。Precision公司预计向全球监管单位提交更多的CTA和IND申请。根据新闻稿，PBGENE-HBV是进入临床阶段的首个靶向HBV的体内基因编辑疗法。

      PBGENE-HBV是一款基于Precision公司专有ARCUS基因编辑平台所开发的体内基因编辑疗法，设计专门靶向HBV的基因。该疗法通过脂质纳米颗粒将编码ARCUS核酸酶的mRNA递送至肝脏。当在HBV感染的肝细胞中表达时，ARCUS核酸酶可特异性切割乙型肝炎病毒DNA中高度保守的序列，旨在消除cccDNA并灭活整合到细胞DNA中的HBV基因。

      目前的肝治疗方式可以限制乙肝病毒的复制，但无法清除这些乙肝病毒的基因成分，这是导致病毒慢性感染与复发的原因，患者通常需要终身用药，这是乙肝治疗时的关键挑战。“功能性治愈”是指虽然我们无法彻底将病毒清除出人体外，但通过治疗，可以将其限制在非常低的水平，低到在血液中都无法被检测出的地步，在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而无需继续接受药物的治疗。

  • 原文来源：https://mp.weixin.qq.com/s/kNey8qr8DqtJHjwK6Rr5Vg
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相关报告

  • 《基因编辑治愈乙肝？吉利德4亿美元与Precision合作》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-09-17
    • 吉利德一直在寻求一种乙型肝炎治疗的新途径。日前，吉利德通过与Precision BioSciences公司的基因组编辑平台开展基因疗法合作，旨在开发出消除体内乙肝病毒感染的新疗法。 据悉，此次合作吉利德将全力资助并进行临床试验，Precision公司将负责早期开发、配方和临床前工作。后者预计可获得高达4.45亿美元的里程碑付款，外加商业化后的分层特权使用税。 目前的乙肝病毒治疗可以抑制病毒复制，但并不能完全清除病毒；如果停止治疗，感染的共价闭合环状DNA（cccDNA）能够使乙肝病毒复制重新开始。 Precision的ARCUS编辑平台来源于一种称为归巢核酸内切酶的天然酶，位点特异性DNA切割酶，在许多真核生物物种的基因组中进行编码。根据Precision介绍，归巢核酸内切酶具有不同寻常的能力，能够精确地识别DNA长序列（12-40个碱基对），这些序列通常很少见，只在复杂的基因组中出现过一次。这些非破坏性酶引发基因转化，以一种非常精确的方式对基因组进行修饰，最常见的是通过插入新的DNA序列。该公司的全合成版被设计用于定位和破坏特定序列，并最大限度地减少脱靶效应。 ARCUS技术基于ARC核酸酶，一种类似于归巢核酸内切酶的完全合成酶，但其经过了显着改善。Precision公司指出，ARC核酸酶很小，具有前所未有的特异性，可以被定制在任何标靶基因内来识别DNA序列。这种酶是通过专有的计算机模拟系统和实验室技术而创建的，旨在确保基因编辑效率最大化和脱靶效应最小化。Precision补充道，基于相关模型生物体中切割活性的分析，核酸酶可被优化来控制效力和特异性。 Precision分析，在复杂基因组中能够靶向单个DNA断裂并在没有随机脱靶下实现基因修饰，这使得归巢核酸内切酶成为了非常理想的治疗级基因组编辑技术的起始材料。 吉利德在一项声明中表示，利用ARCUS核酸酶进行的初步体外研究已显示出在人肝细胞中对cccDNA和整合的HBV DNA的显着活性。Gilead CSO和研发主管John McHutchison博士说，“我们期待将这项技术作为我们HBV治疗研究工作的重要组成部分。” Precision公司首席科学家Derek Jantz说，“吉利德针基于乙肝治疗的方法是比较全面且令人兴奋的。这对我们的技术来说是一个很好的应用，在去年相关模型中就治疗性体内编辑，已取得了显着进展。” 本月早些时候，Precision扩大了与宾夕法尼亚大学的合作，专注体内基因编辑。该为期三年的项目涵盖了三个基因敲除计划和多达三个敲入或基因修复计划，包括在进行临床试验之前对非人灵长类动物模型的研究。 另外在今年夏天，Precision公司筹集了1.1亿美元，将其现有的CAR-T肿瘤疗法转向人体临床试验，其中吉利德公司参与了B轮融资。Precision的计划是从健康志愿者而非癌症患者的T细胞中使用ARCUS进行CAR-T疗法。该公司之前的投资者包括venBio以及安进和百特（Baxter）的风险部门。
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  • 《Vir/Alnylam新型乙肝RNAi疗法VIR-2218进入I/II期临床开发》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-11-27
    • RNAi疗法开发领域的领军企业Alnylam与美国加州初创生物技术公司Vir近日联合宣布启动一项I/II期临床研究（NCT03672188），评估一种新的实验性RNAi药物VIR-2218治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。VIR-2218首个人体给药研究的启动，也标志着Alnylam公司ESC+GalNAc共轭递送平台的首次临床应用。 VIR-2218之前的研发代码为ALN-HBV02，由Alnylam研制并已授权给Vir公司，后者将开展该药相关的临床开发活动。根据声明，这项I/II期研究是一项随机、安慰剂对照研究，旨在评估VIR-2118在健康志愿者和慢性HBV感染者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性。双方计划在太平洋沿岸几个国家的多个研究中心招募患者。该研究将以交错、平行的方式进行，以便快速地获得早期的概念验证数据。 VIR-2218能够抑制所有HBV蛋白的表达，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。病毒蛋白敲除可能帮助患者自身对HBV的免疫应答，从而为慢性HBV患者提供潜在的功能性治愈。VIR-2118是一种实验性RNAi药物，通过皮下注射给药，能够有效沉默所有HBV RNA转录本，这些转录本是HBV复制和病毒蛋白表达所必需的。 Vir和Alnylam于2017年10月签署了一项高达10亿美元的战略合作协议，开发用于治疗感染性疾病（包括乙肝）的新型RNAi疗法。VIR-2218是双方合作进入人体临床的首个资产。 Vir公司首席执行官George A. Scangos博士表示，该项研究的启动对Vir公司来说是一个重要的时刻，因为它标志着我们向临床阶段的公司过渡。它也有可能成为乙肝患者临床治疗迈出的重要一步。目前，这种病毒性感染影响着全球数亿人，每年造成近100万人死亡，治疗方案有限，我们期待着改变乙肝的临床治疗。 据估计，在全球范围内，有多达3.5-4亿乙肝患者，该病可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。中国是乙肝大国，据保守估计，全国13亿人口中有1亿为乙肝病毒携带者，约占全球乙肝携带者总数的1/3，而且我国乙肝发病率还在持续上升，每年大约有30万人死于HBV相关的肝硬化。 值得一提的是，就在上周，吉利德新型抗病毒药物Vemlidy（tenofovir alafenamide，TAF，替诺福韦艾拉酚胺富马酸）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为一种每日一次的药物，用于慢性乙型肝炎（HBV）成人及青少年（12岁及以上，体重≥35公斤）患者的治疗。 此次批准，使Vemlidy成为10年来中国市场批准治疗乙肝的首个新口服药物。Vemlidy是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是吉利德已上市药物Viread（富马酸替诺福韦二吡呋酯，TDF）的升级版。在临床试验中，TAF已被证明在低于TDF十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时表现出更好的安全性，具有改善的肾功能和骨骼安全参数。 Viread（TDF）也是一种新型NRTI药物，目前已被广泛用于HIV（艾滋）和HBV（乙肝）的治疗。Viread对于适合该药物的乙肝患者而言是一种有效治疗选择。但乙肝和艾滋病一样，都是一种慢性病毒性疾病，需要长期的治疗。Vemlidy的上市，将为乙肝患者群体提供一种安全性大幅改善的治疗方案，将促进乙肝的长期护理。 南方医科大学感染内科主任侯金林教授此前表示，“随着Vemlidy的获批，现在中国的临床医生可以为乙肝患者提供一种保留TDF疗效、同时具有改善肾脏和骨骼安全参数的新药。”
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