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《研究人员发现一种新型肽类药物在对抗致命性脑癌方面具有潜力》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2025-06-17

  • 由弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所科学家开发的一种实验室设计分子JM2，可能为治疗致命性脑癌——胶质母细胞瘤带来新突破。胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤，具有高度侵袭性和复发性，患者确诊后的中位生存期仅为14个月。尽管现有治疗包括手术、放疗和化疗，但由于存在耐药性的胶质母细胞瘤干细胞，肿瘤往往在治疗后复发。因此，靶向这些顽固的癌细胞成为研究的关键方向。

    研究人员发现，连接蛋白43（connexin 43）不仅参与细胞间通信，还与胶质母细胞瘤干细胞中的微管结构紧密结合，这一新发现为治疗提供了潜在靶点。基于此，研究团队使用了一种由连接蛋白43衍生的肽类分子JM2，该分子能够模拟连接蛋白43与微管相互作用的区域。实验结果显示，JM2能有效破坏这种结合，并对胶质母细胞瘤干细胞产生毒性，而不影响健康脑细胞。更重要的是，JM2不影响连接蛋白43的其他正常功能。

    在三维培养模型和动物实验中，JM2显著缩小了肿瘤体积并延缓了肿瘤生长，显示出其作为新型肽类药物的潜力。研究还表明，将JM2与现有化疗联合使用，可能进一步延长患者生存期。目前，研究人员正在探索如何通过纳米颗粒或病毒载体等方式更精准地将JM2递送至肿瘤部位。

    这项研究由弗拉林研究所与Carilion诊所合作完成，所用癌细胞来自当地患者捐献。研究团队已成立Acomhal Research Inc.公司，致力于推动该疗法走向临床。虽然还需进一步评估其在人体中的安全性和有效性，但JM2代表了对抗胶质母细胞瘤复发的一个有希望的新方向。

  • 原文来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/05/250529124400.htm
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  • 《J Nat Prod：天然产物具有对抗致病病毒的潜力》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-01-10
    • 美国加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所和加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学与制药科学学院的研究人员破解了过去引起地方性和全球性大流行的三类病毒的基因组和生活史特征，并鉴定出具有破坏这些病毒传播潜力的天然产物，即自然产生的化合物。 在一篇近期发表在Journal of Natural Products期刊上的标题为“Natural Products with Potential to Treat RNA Virus Pathogens Including SARS-CoV-2”的综述文章中，海洋化学家Mitchell Christy、Yoshinori Uekusa和William Gerwick以及免疫学家Lena Gerwick描述了三类RNA病毒的基本生物学特性，以及它们如何感染人类细胞。这些病毒使用RNA而不是DNA来储存它们的遗传信息，这一特性有助于它们快速进化。然后，该团队描述了已被证明具有抑制它们的天然产物，并强调了可能的治疗策略。 Christy说，“我们希望评估导致这些致命疫情爆发的病毒，并找出它们的弱点。我们考虑了它们的相似性，并揭示了靶向它们的复制和传播的潜在策略。我们发现，天然产物是一种有价值的抑制剂来源，可以作为靶向攻击这些病毒的新药物开发活动的基础。” 该研究团队来自加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的海洋生物技术与生物医学中心（CMBB），该中心收集和分析在海洋环境中发现的化合物，以寻找作为抗生素、抗癌药物和其他具有医疗效益的产物的潜在功效。一种名为Marizomib的药物在2020年早些时候进入临床试验的最后阶段，作为一种潜在的脑癌治疗方法。这种药物来自于CMBB研究人员1990年最初在海底沉积物中收集到的一种海洋细菌属。 这些研究人员介绍了冠状病毒科、黄病毒科和丝状病毒科这三大病毒家族的病毒结构概述。在这些家族中，有导致COVID-19、登革热、西尼罗河脑炎、寨卡、埃博拉和马尔堡病疫情的病毒。该团队随后鉴定出由海洋和陆地生物产生的化合物，这些化合物具有一定程度的抵抗这些病毒的活性。人们认为，这些化合物的分子结构使它们有可能成为病毒抑制剂，阻止病毒侵入健康的人体细胞，或者阻止它们复制。这些研究人员表示，这篇综述文章的目标是在新的大流行病出现时改善药物开发的过程，以便在面对新的威胁时能够加速遏制疾病传播。 这篇综述文章总结道，“当未来的大流行病发生时，我们应该建立必要的基础设施，以便更快速地开发治疗方法，这是常识。一种这样的建议是构建和维护具有抗病毒、抗菌或抗寄生虫活性的物质的国际化合物文库。” 为了实现这一目标，该团队意识到，需要达成国际协议来解决知识产权问题、研究人员的权利和责任以及其他复杂的问题。 该团队表示，虽然针对SARS-CoV-2感染的疫苗开发已经取得了显著进展，但对于控制未接种疫苗的个体的COVID-19感染，或者在疫苗的疗效随着时间的推移而降低的情况下，也亟需有效的抗病毒药物。虽然已经研究了几种候选的抗病毒分子用于临床，如瑞德西韦、洛匹那韦-利托那韦、羟氯喹和I型干扰素，但是它们在大规模临床试验中都显示出有限的疗效或没有疗效。有效的抗病毒药物仍亟待发现和开发。
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  • 《团队合作发现了癌症如何胜过目标药物》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-10-10
    • 靶向抗癌药物Venetoclax于2016年首次获得FDA批准，为患有慢性淋巴细胞性白血病（CLL）等血液癌症的患者带来了新希望。但是这种热情开始消退，因为这种药物对某些看到疾病复发且治疗选择减少的患者停止起作用。 对于麻省理工学院，哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所（DFCI）的医师科学家凯瑟琳·吴来说，癌症逃避这种药物的能力是行动的号召。 Wu和她在DFCI和Broad的同事一起着手分析CLL细胞如何对Venetoclax产生抗性。该药物通过抑制BCL2蛋白靶向CLL和其他癌症的分子根，BCL2蛋白在CLL细胞中含量丰富，可防止称为线粒体的细胞器细胞膜上形成孔洞。 通过与蛋白质组学，代谢和基因扰动领域的Broad专家合作，Wu和她的团队发现，耐药性CLL细胞可以通过过度表达MCL1蛋白以及改变线粒体产生能量的方式生存。这些见解最近发表在《癌细胞》杂志上，提出了可能在一天之内更有效地治疗癌症的新疗法组合。 在这里，科学家们用自己的话语描述了他们的发现之旅。 凯瑟·吴（Cathy Wu），博大癌症研究计划研究所会员，哈佛医学院医学副教授，DFCI和布里格姆妇女医院的内科医师“在过去的几年中，我们已经目睹了CLL改变的治疗前景。直到几年前，标准治疗还是化学疗法，但是现在人们获得的针对CLL分子根的毒性较小的药物。批准Venetoclax的使用一直是该病最令人鼓舞的进展之一，能够目睹它的有效性确实令人兴奋。但是，耐药性仍然是一个问题。” RomainGuièze，克莱蒙费朗大学中心医院血液学家，吴实验室的前研究员 “一旦批准Venetoclax，我们就开始预计癌症将如何逃避治疗。与其他靶向药物一样，尽管最初的反应很强，但仍有相当一部分患者通过Venetoclax复发，这些患者的病情很差。结果和有限的选择权。至关重要的是，我们要了解抵抗过程的基本规则，以使这些新型药物的利益最大化。” 刘慧卿，华盛顿大学附属医院内科住院医师，吴实验室的前研究员 “我已经看到了几例接受Venetoclax或其他靶向疗法的患者，我希望未来会有越来越多的患者受益于这些新药。为了让Venetoclax发挥其全部潜力，我们必须找到相关的方法。抗药性的机制。系统的，多方面的方法对于揭示意料之外的抗药性途径至关重要，这反过来又揭示了疾病和药物的生物学特性。” 凯茜·吴（Cathy Wu）：“我们的第一步是与Broad's Cancer Program的Gaddy Getz合作，对在接受Venetoclax治疗之前和复发后从患者体内获取的肿瘤细胞中的DNA进行测序。我们看到，来自一名患者的CLL细胞可以携带不同的突变，并且带有某些突变的细胞在治疗后变得更加丰富，但我们没有发现任何明显的解释抗药性的方法，很显然，我们需要以公正，系统的方式研究不同的突变和基因如何影响癌症的功能细胞，以揭示异种肿瘤细胞如何能够逃避药物治疗。” 为此，科学家接下来在Broad的遗传扰动平台中与John Doench及其团队联系，以系统地改变癌细胞中的基因，并观察改变后的细胞是否能在药物治疗中幸存下来。在Doench和他的团队的带领下，他们集思广益，探讨了如何设计最佳运行屏幕，确定正确的实验设置，构建屏幕以及最大程度地从中获取信息。 约翰·多恩奇（John Doench），广泛研究中心的遗传扰动平台 “在多个方向上扰动生物系统比仅用一种方法就能提供更清晰的画面。孤立地进行单个扰动就像五个蒙着眼睛的人都试图通过触摸不同的部分来识别大象，并且全都误认了它。（这是一条蛇！！！！！！！！是矛！是墙！！只有从不同角度共享和整合信息，我们才能推测这是一头大象。” “我的同事费德里卡·皮乔尼（Federica Piccioni）和我建议，凯西和她的团队不仅可以关闭基因，而且可以看到打开基因后会发生的事情，从而获得最大的洞察力，这就是所谓的基因“过表达”。一旦完成，摄动的类型（例如，开放阅读框（ORF），CRISPR的敲除，CRISPRa的过表达，RNA干扰），我们已经建立了一个相关的模型系统并将其与内容丰富的分析相结合，为什么不使用那么多的方法进行筛选尽可能的事情？” Doench和Piccioni还建议团队不仅检查屏幕上的热门歌曲，还要检查所有数据，以产生新的假设。为了帮助分析所有数据，研究人员与现任诺华生物医学研究所高级研究员科里·约翰尼斯（Cory Johannessen）进行了磋商，当时他领导着一个广泛的团队，寻找耐药性机制和有效的药物组合。 凯茜·吴（Cathy Wu）：“在科里（Cory）的帮助下，我们有机会深入思考功能筛选中的点击，以及每个筛选是否可能是耐药性的基础。有许多意外和未知的点击，这就是我们环境的力量所在Broad和Dana-Farber的确诞生了，数据表明抗性细胞过多地产生了一种称为MCL1的蛋白质，我们的同事Guo Wei [现为赛诺菲的首席科学家，当时是Broad的研究人员]正在开发MCL1。抑制剂，因此我们与Guo联手测试并证实了我们的假设，即MCL1过表达驱动耐药性。” 研究小组还使用Wu实验室中的转录组学方法和Broad蛋白质组学平台中的蛋白质组学方法研究了抗性囊的细胞系。研究人员希望找出在耐药细胞中比对药物敏感的基因或多或少地读取哪些基因并将其制成蛋白质。 Steve Carr，广泛蛋白质组学平台的主管 “ Namrata Udeshi领导了我们平台对耐venettoclax耐药细胞系的基于蛋白质组学的分析。她的分析显示，耐药系中的蛋白质失调源自细胞代谢，细胞周期，B细胞生物学和自噬的关键基因。这些研究结果也反映在Cathy实验室进行的RNA分析中，考虑到基因筛选的结果也与细胞能量代谢有关，因此很明显，这种失调可能与线粒体生物学的改变有关，因此我将Cathy与我们的同事Vamsi联系起来Mootha。” 瓦姆西·穆斯塔（Vamsi Mootha），新陈代谢计划的联席主任，布劳德研究所成员，哈佛医学院的系统生物学和医学教授，麻萨诸塞州总医院的医学教授 “我实验室的博士后研究员Alexis Jourdain检查了Venetoclax对线粒体生理的影响。他发现Venetoclax的治疗导致线粒体呼吸作用的急剧降低，这对线粒体能量代谢至关重要。重要的是，他观察到了耐venotoclax的患者细胞系对这种抑制作用免疫，即使存在高剂量的venetoclax也可以维持呼吸。” “线粒体在能量代谢和程序性细胞死亡中均起着核心作用，这一点早已得到人们的赞赏。本文的整洁之处在于，它以可能与癌症相关的方式将这两个核心功能联系在一起。” 该团队继续使用患者组织样本确认其结果。现在，Wu和她的同事正在探索这一发现是否可能适用于使用Venetoclax治疗的其他疾病，或者药物组合是否可以帮助克服耐药性。 凯茜·吴（Cathy Wu）：“在科学领域，我们并不总是有足够的资源来深入研究开放式研究的结果，因此这些努力仍然是开放式的，您不知道结果的含义。在这种情况下，它很漂亮并满意地从一个开放性问题开始，然后在Broad和Dana-Farber拥有足够的资源和专业知识来进行跟踪，直到最后，希望我们有一天可以将其带回诊所，使患者受益。”
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