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《上海药物研究所和昆明动物研究所开发的抗艾滋病新药塞拉维诺获批进入临床研究》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2019-05-13

  • 由中国科学院上海药物研究所和中国科学院昆明动物研究所合作开发的抗艾滋病化学1类新药塞拉维诺(Thioraviroc)于2019年5月5日获得国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书，同意开展临床试验。

    塞拉维诺是由上海药物所柳红研究员、蒋华良院士和吴蓓丽研究员课题组以及中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员课题组组成的科研团队联合开发。蒋华良课题组通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢途径的药物设计策略，设计新结构类型CCR5拮抗剂；柳红课题组通过高效合成技术开展CCR5拮抗剂的多轮结构改造和成药性优化；吴蓓丽课题组解析了马拉维诺和多个CCR5拮抗剂与CCR5受体的复合物晶体结构；郑永唐课题组开展CCR5拮抗剂的HIV病毒抑制活性筛选。科研团队在此基础上，紧密合作进行深入结构修饰、药效评价和成药性优化，发现候选药物塞拉维诺——一种具有全新骨架的CCR5拮抗剂。临床前研究结果显示，与现有唯一针对CCR5靶点的临床药物马拉维诺相比，塞拉维诺对CCR5受体具有更好的拮抗活性，对多种艾滋病病毒株、临床株以及耐药株的抑制活性和治疗指数优于上市药物马拉维诺或与其相当；塞拉维诺具有良好的大鼠和犬的药代动力学特性，种属差异小、对CYP450酶无抑制和诱导作用，无潜在的药物-药物相互作用；安全性良好。塞拉维诺及其系列化合物目前已获得美国、欧洲、俄罗斯、韩国和澳大利亚等国的专利授权。

    塞拉维诺是国内首个获批进入临床研究的CCR5受体拮抗剂，曾先后获得十三五“重大新药创制”科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项以及中国科学院自主部署项目等基金的资助；早期的基础研究工作发表在国际顶尖期刊Science（Science 2013, 341, 1387-1390.）和药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry上(J. Med. Chem. 2018, 61, 9621-9636.)。

    药物所谢欣课题组开展了CCR5拮抗剂细胞水平的活性筛选工作。塞拉维诺研发还得到上海药物所药物代谢中心陈笑艳研究员、神经药理学研究国际科学家工作站高召兵研究员、中国药科大学安评中心杨勇教授等课题组的大力支持。

    目前该项目现正在开展临床I期研究的准备工作。

  • 原文来源：https://science.sciencemag.org/content/341/6152/1387.long
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相关报告

  • 《Nat Commun | 上海药物所、武汉病毒所和先声药业联合发表抗新冠药物先诺欣?活性成分先诺特韦的发现过程及其临床前研究结果》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-10-16
    • 　　2023年10月13日，Nature Communications在线发表国内上市口服抗新冠病毒药物先诺欣®活性成分先诺特韦的发现过程及其临床前研究结果。谨以此文致敬先诺特韦的主要发明者之一——蒋华良院士，并以此纪念蒋院士为先诺欣®的研发所付出的心血和做出的重要贡献。 　　病毒蛋白酶是抗病毒药物研发的重要靶标，在新冠病毒出现之前，已有数十个HCV、HIV蛋白酶抑制剂先后获批上市，用于病毒感染治疗。因此，寻找新冠病毒3CL蛋白酶小分子抑制剂是抗新冠病毒药物研发的一个重要途径。新冠疫情初期，研究团队发现已上市可口服HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维（boceprevir）能够抑制新冠病毒3CL蛋白酶活性（IC50 = 8596 nM），于是根据它与新冠病毒3CL蛋白酶的复合物晶体结构，对其P1’-P4基团系统开展了药物设计与优化工作（图1）。 　　根据博赛泼维与新冠病毒3CL蛋白酶的结合模式，研究人员以谷氨酰胺的常见模拟结构丁内酰胺替换疏水性的环丁烷，作为极性的P1基团以提高其与蛋白酶极性的S1位点的匹配度；为了与“氧阴离子空穴（oxyanion hole）”形成氢键相互作用，针对P1’基团探索了尺寸较小的α,β-不饱和酮、醛和氰基等包含N或O原子的共价弹头时的活性情况（图1）。GSH反应性测定发现以氰基为弹头的化合物2的共价反应活性最低（t1/2 = 962 min），且该化合物在Vero E6细胞上对新冠病毒复制的抑制活性（EC50）可高达319 nM。 　　随后，研究团队通过解析化合物2与新冠病毒3CL蛋白酶的复合物晶体结构，发现其P2基团未能充分占据疏水的S2位点，因而针对此位点尝试了更大的疏水基团，结果发现P2基团为二硫戊烷螺环取代的脯氨酸（dithiaspiro-proline）时，化合物7与蛋白酶的亲和力和抗病毒活性均有所提高（图1）。P3基团朝向溶剂区，与蛋白酶无明显相互作用，因而未对该基团进行结构优化（图1）。针对P4基团开展优化的过程中，最终发现引入三氟乙酰基的化合物9（SIM0417/SSD8432/simnotrelvir/先诺特韦）具有更强的3CL蛋白酶抑制活性（IC50 = 9 nM）及细胞水平对新冠病毒WIV04、Delta及Omicron毒株复制的抑制活性（EC50 = 26 nM、34 nM及43 nM）。 　　由于3CL蛋白酶在冠状病毒尤其是新冠病毒中高度保守，先诺特韦对目前已知的多个新冠病毒变异株的3CL蛋白酶，保持相同水平的抑制活性，提示其对新冠病毒的不同突变株具有广谱的抗病毒活性。先诺特韦对SARS-CoV和MERS-CoV等其它6种可感染人的冠状病毒3CL蛋白酶也有强抑制活性，提示其作为广谱的抗冠状病毒药物使用的潜力。进一步研究发现，先诺特韦联合利托那韦在小鼠和食蟹猴体内具有良好的口服药代性质，口服先诺特韦（200 mg/kg，BID）和利托那韦（50 mg/kg，BID）可有效抑制Delta毒株感染的转基因小鼠肺部和脑部的病毒复制，显著减轻病毒感染引起的肺部损伤，在损伤保护方面显著优于奈玛特韦（图2）。 　　先诺特韦具有良好的安全性。先诺特韦对6种人体蛋白酶、413种激酶、7个CYP酶及47个药品不良反应潜在靶点等均具有很好的选择性；体内外安全性评价试验中，未发现遗传学毒性。实验表明，先诺特韦在酶和细胞水平，以及动物体内抗病毒药效方面均与奈玛特韦相当，但先诺特韦显示了较好的血脑屏障穿透能力，在更低的给药剂量下（50 mg/kg）即可完全清除小鼠脑部病毒。已有大量研究表明，新冠病毒会造成海马体损伤，引起味觉、嗅觉障碍等中枢神经损伤，先诺特韦在脑部病毒清除的优势，提示其可在人体上实现更好的脑部损伤保护作用。 　　值得一提的是，这是第一次将含有二硫戊烷螺环取代的脯氨酸基团（即P2基团）用于蛋白酶抑制剂的研发，且该基团在上市药物中非常罕见，因此先诺特韦的研发为该结构片段用于新药创制提供了一个成功范例。复合物晶体结构显示，相比于奈玛特韦的P2基团，先诺特韦的P2基团体积更大，与3CL蛋白酶形成了更多的相互作用，热力学研究也发现先诺特韦与新冠病毒3CL蛋白酶的结合焓优于奈玛特韦（图3） 　　2021年11月，上海药物所、武汉病毒所与先声药业达成合作，全速推进先诺特韦的后续研发工作。2023年1月29日，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）获得国家药监局附条件批准上市，用于轻中度成年患者新冠病毒感染的治疗，成为国内首款上市的口服3CL蛋白酶抑制剂（图4）。目前，先诺欣®已覆盖全国32个省、306个市及超2500家医疗机构，以每月数百万人份的药品的可及能力，为新冠病毒常态化防控提供重要保障。 　　上海药物所许叶春研究员、沈敬山研究员、武汉病毒所张磊砢研究员以及先声药业唐任宏博士为本研究论文的共同通讯作者。上海药物所蒋翔锐研究员、苏海霞副研究员、张岩助理研究员、赵文峰博士、武汉病毒所尚卫娟实验师及先声药业周峰博士为本研究论文的共同第一作者。该研究工作得到了上海药物所药物安全评价研究中心和药物代谢研究中心、上海同步辐射光源的支持及国家自然基金、上海市科委、上海药物所、武汉病毒所和临港实验室的经费资助。 　　全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42102-y
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  • 《中国科学院昆明动物研究所创建HIV-1感染北平顶猴艾滋病动物模型获进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-11-23
    • 长期以来，缺乏直接感染HIV的合适动物模型是严重制约艾滋病研究取得重大突破的关键瓶颈之一。目前应用最广泛的艾滋病动物模型为SIV或SHIV感染灵长类动物替代模型，而SIV及SHIV病毒与HIV-1基因同源性差异较大，不能真实模拟临床上HIV-1感染后免疫反应情况，药物和疫苗评价与临床效果的一致性也较差。因此，建立直接感染HIV-1的灵长类艾滋病动物模型，对艾滋病发病机制研究、药物和疫苗研发具有重要意义。 　　上世纪九十年代初，研究者就发现平顶猴是唯一可感染HIV-1的旧大陆猴。中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员领导的研究团队首次发现平顶猴细胞中表达一种新型TRIMCyp融合蛋白，该蛋白不限制HIV-1的复制，从而揭示了平顶猴易感HIV-1的分子机制(AIDS，2007; Retrovirology, 2009)。根据地域分布和形态学特征，平顶猴被分南平顶猴(M. nemestrina)、北平顶猴(M. leonina)和明打威猴(M. pagensis) 3个物种，中国境内分布的平顶猴为北平顶猴，是国家一级保护动物。南平顶猴在欧美国家作为实验灵长类动物被广泛应用于生物医学研究领域，而北平顶猴的基础生物学和疾病模型研究却鲜见报道。为了将北平顶猴开发成新型实验灵长类动物及创建艾滋病等重大疾病模型，中国科学院昆明动物研究所引进了数百头北平顶猴，建成了我国规模最大的北平顶猴实验动物种群。郑永唐研究员学科组进行了北平顶猴正常生理生化和血液学指标(Zool Res. 2013)；血清抗体、补体和C-反应蛋白的正常值(Zool Res. 2014)；免疫细胞组成及特征(Zool Res. 2014)；自然感染病毒(Primates. 2016)；宿主限制因子APOBEC3s (Zool Res. 2016)；MHC I和MHC II遗传背景(Infect Genet Evol. 2017；Immunogenetics. 2016, 2017)等基础生物学系统研究，以上研究为创建HIV-1感染北平顶猴艾滋病动物模型奠定了基础。 　　最近，郑永唐研究员学科组庞伟副研究员和张高红博士等人用HIV-1病毒标准株HIV-1NL4.3感染北平顶猴，首次创建了HIV-1感染北平顶猴艾滋病模型。研究结果表明：血浆病毒载量在感染后的第2周达到峰值，8周后逐渐下降至检测线以下，CD4+ T细胞呈稳定性波动。但在研究的3年多时间内，在北平顶猴体内可一直检测到血浆抗体，PBMC细胞中一直可检测到整合病毒的存在和病毒RNA的表达，并从PBMC中能够分离培养获得HIV-1病毒。体外分离感染猴的PBMC细胞和静息性CD4+ T细胞后，用潜伏激活剂JQ1和prostratin可以激活HIV-1 RNA的表达；体内注射潜伏激活剂JQ1和prostratin也可激活HIV-1复制，血浆和淋巴组织中高表达HIV-1病毒。以上实验结果表明HIV-1可在北平顶猴体内呈低水平持续性复制和形成潜伏感染，提示HIV-1感染北平顶猴可能是一种较好的潜伏感染动物模型。
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