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《中国科学院昆明动物研究所创建HIV-1感染北平顶猴艾滋病动物模型获进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2017-11-23

  • 长期以来，缺乏直接感染HIV的合适动物模型是严重制约艾滋病研究取得重大突破的关键瓶颈之一。目前应用最广泛的艾滋病动物模型为SIV或SHIV感染灵长类动物替代模型，而SIV及SHIV病毒与HIV-1基因同源性差异较大，不能真实模拟临床上HIV-1感染后免疫反应情况，药物和疫苗评价与临床效果的一致性也较差。因此，建立直接感染HIV-1的灵长类艾滋病动物模型，对艾滋病发病机制研究、药物和疫苗研发具有重要意义。

    　　上世纪九十年代初，研究者就发现平顶猴是唯一可感染HIV-1的旧大陆猴。中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员领导的研究团队首次发现平顶猴细胞中表达一种新型TRIMCyp融合蛋白，该蛋白不限制HIV-1的复制，从而揭示了平顶猴易感HIV-1的分子机制(AIDS，2007; Retrovirology, 2009)。根据地域分布和形态学特征，平顶猴被分南平顶猴(M. nemestrina)、北平顶猴(M. leonina)和明打威猴(M. pagensis) 3个物种，中国境内分布的平顶猴为北平顶猴，是国家一级保护动物。南平顶猴在欧美国家作为实验灵长类动物被广泛应用于生物医学研究领域，而北平顶猴的基础生物学和疾病模型研究却鲜见报道。为了将北平顶猴开发成新型实验灵长类动物及创建艾滋病等重大疾病模型，中国科学院昆明动物研究所引进了数百头北平顶猴，建成了我国规模最大的北平顶猴实验动物种群。郑永唐研究员学科组进行了北平顶猴正常生理生化和血液学指标(Zool Res. 2013)；血清抗体、补体和C-反应蛋白的正常值(Zool Res. 2014)；免疫细胞组成及特征(Zool Res. 2014)；自然感染病毒(Primates. 2016)；宿主限制因子APOBEC3s (Zool Res. 2016)；MHC I和MHC II遗传背景(Infect Genet Evol. 2017；Immunogenetics. 2016, 2017)等基础生物学系统研究，以上研究为创建HIV-1感染北平顶猴艾滋病动物模型奠定了基础。

    　　最近，郑永唐研究员学科组庞伟副研究员和张高红博士等人用HIV-1病毒标准株HIV-1NL4.3感染北平顶猴，首次创建了HIV-1感染北平顶猴艾滋病模型。研究结果表明：血浆病毒载量在感染后的第2周达到峰值，8周后逐渐下降至检测线以下，CD4+ T细胞呈稳定性波动。但在研究的3年多时间内，在北平顶猴体内可一直检测到血浆抗体，PBMC细胞中一直可检测到整合病毒的存在和病毒RNA的表达，并从PBMC中能够分离培养获得HIV-1病毒。体外分离感染猴的PBMC细胞和静息性CD4+ T细胞后，用潜伏激活剂JQ1和prostratin可以激活HIV-1 RNA的表达；体内注射潜伏激活剂JQ1和prostratin也可激活HIV-1复制，血浆和淋巴组织中高表达HIV-1病毒。以上实验结果表明HIV-1可在北平顶猴体内呈低水平持续性复制和形成潜伏感染，提示HIV-1感染北平顶猴可能是一种较好的潜伏感染动物模型。

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    • 平顶猴是旧大陆猴中唯一可感染HIV-1的非人灵长类动物。平顶猴分为南平顶猴、北平顶猴及明达威猴3个物种，中国分布的平顶猴为北平顶猴。国际上以往研究所用平顶猴均为南平顶猴，鲜见北平顶猴和明达威猴的基础生物学及疾病动物模型研究报道。中国科学院昆明动物研究所郑永唐课题组前期阐明了平顶猴易感HIV的分子机制（Liao et al， AIDS， 2007； Kuang et al， Retrovirology， 2009），构建了HIV-1感染北平顶猴动物模型，并发现HIV-1可在北平顶猴体内呈低水平持续性复制和形成潜伏感染(Pang et al， Sci Bull， 2018)。北平顶猴APOBEC3也诱导了HIV-1病毒的超突变，APOBEC3G异常剪切降低了其对HIV-1基因组编辑压力(Pang et al， Front Immunol， 2018； Zhang et al， J Virol， 2019)。 艾滋病动物模型有助于研究艾滋病致病机制，评价艾滋病药物和疫苗及治疗策略。由于HIV感染具有显着的种属特异性，以猴免疫缺陷病毒(SIV， simian immunodeficiency virus)或SIV为骨架的猴/人免疫缺陷嵌合病毒(SHIV， simian-human immunodeficiency virus)感染的非人灵长类动物模型依然是应用最为广泛的艾滋病动物模型。SIV或SHIV感染北平顶猴的艾滋病模型未见报道。 在昆明动物所研究员郑永唐的指导下，博士研究生张明旭、宋天章等建立了SIVmac239感染北平顶猴的艾滋病模型，并进行了其病毒-免疫学特征研究。研究发现疾病发展进程与多种免疫学数据相关，其中包括T细胞活化、CD4/CD8 T细胞比例及其变化，以及T细胞分化程度等，这与以往文献报道的HIV-1感染者情况一致，表明SIVmac239感染北平顶猴可用于研究艾滋病疾病进展相关因素，利用多组数据或许能更精准地分析预测疾病进展情况(Zhang et al， Immunology， 2017， 152：574-579)；有意思的是，对比研究SIVmac239感染北平顶猴和中国猕猴免疫学指标，发现部分北平顶猴在进入慢性感染阶段后，CD4+ T细胞能自发恢复到接近甚至超过感染前的水平，并且整体而言北平顶猴的疾病进展要慢于中国猕猴，这在以往的SIV感染亚洲猕猴或HIV-1感染人中未见报道，提示北平顶猴或许更适合研究病毒感染后CD4+ T细胞稳态恢复及维持(Zhang et al， Eur J Immunol， 2018， 48：384-385)；微生物易位是加速疾病进展的一项重要因素。比较研究SIVmac239感染北平顶猴和中国猕猴艾滋病模型，发现北平顶猴在病毒感染后肠道完整性明显维持得更好，并且微生物易位水平更低。进一步研究表明这与T细胞活化水平低密切相关，佐证了北平顶猴能维持更好的CD4+ T细胞稳态及减缓的疾病进展(Zhang et al， Zool Res， 2019， 40：522-531)。以上SIVmac239感染北平顶猴的系列研究表明，该模型是合适的艾滋病动物模型，在阐明某些艾滋病特定科学问题方面有其独特优势。
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  • 《HIV找到了合适的动物模型》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-11-23
    • 自1981年世界第一例艾滋病（HIV）病毒感染者发现，到现在艾滋病在全球肆虐流行。近几年来，科学家在研究HIV的道路上取得了一些可喜的成果，但是想要治疗HIV还任重而道远。近日，中国科学院昆明动物研究所郑永唐课题组用HIV-1病毒标准株HIV-1NL4.3感染北平顶猴，首次创建了HIV-1感染北平顶猴艾滋病模型。该研究成果发表在《Science Bulletin》上。 长期以来，缺乏直接感染HIV的合适动物模型是制约艾滋病研究取得突破的瓶颈之一。目前，应用最广泛的艾滋病动物模型为SIV或SHIV感染灵长类动物替代模型，但SIV及SHIV病毒与HIV-1基因同源性差异较大，不能真实模拟临床上HIV-1感染后免疫反应情况，药物和疫苗评价与临床效果的一致性也较差。可见，建立直接感染HIV-1的灵长类艾滋病动物模型，对艾滋病发病机制研究、药物和疫苗研发具有重要意义。 近年来，郑永唐团队利用HIV-1病毒标准株HIV-1NL4.3感染北平顶猴，成功创建了HIV-1感染北平顶猴艾滋病模型。研究发现，血浆病毒载量在感染后的第2周达到峰值，8周后逐渐下降至检测线以下，CD4+T细胞呈稳定性波动。在随后的3年多研究时间内，多项实验结果表明，HIV-1可在北平顶猴体内呈低水平持续性复制和形成潜伏感染，表明HIV-1感染北平顶猴可能是一种较好的潜伏感染动物模型。 HIV的独到之处在于，它不像其它病原菌，它主要攻击目标就是人体的免疫系统。当免疫系统受损时，便无法像感染其他病原菌一样产生足够的有效抗体。 今年7月，一个新研制的疫苗在人体内引起了免疫反应，引发广泛关注。但这并不等于可以有效对抗艾滋病毒、预防艾滋病。不过可喜的是，这些疫苗可以对艾滋病病毒产生免疫反应，也可以降低感染HIV的风险。 随着科学家在艾滋病治疗领域取得的非凡成就，我们相信，尽管在治疗艾滋病这条道路上仍旧任重而道远，但是黎明终将到来，HIV有一天不再是不可治愈的疾病。
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