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《促甲状腺激素受体：临床应用前景》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2016-01-27

  • 促甲状腺激素受体（TSHR）是甲状腺细胞表面上的糖蛋白激素受体，包括两个亚单位：胞外A亚基和一个跨膜胞质B亚基。不像其配体，促甲状腺激素，其亚基由两个基因编码时，TSHR被表示为一个单一的多肽随后经历分子内裂解成二硫键连接的亚单位。裂解与除去C肽区域的，在某些方面与胰岛素裂解类似的机制成二硫键连接A和B亚基的C-肽区域的损失相关联。 TSHR裂解成A和B亚基的潜在病理生理重要性的是，一些甲亚基从细胞表面脱落。相当多的实验证据支持的概念，即A亚基脱落的遗传易感性的个体是有助于诱导和/或致病性甲状腺刺激性抗体（TSAb的），Graves'病的直接原因亲和力成熟的一个因素。非切割促性腺激素受体不与自身抗体诱导性腺'的'格雷夫斯病相关联。

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  • 《Cell Res |上海药物所揭示促甲状腺激素释放激素识别和激活其受体的分子机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-03
    • 甲状腺激素是人体内最重要的调节代谢激素之一，其体内合成受到多重调控。而下丘脑合成的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）能作用于垂体，最终影响着甲状腺激素的合成和释放。 　　激素与相应的受体结合形成复合物，能将激素信号转化为细胞内的信号，从而实现其调控功能。这类调控是多层次的，下丘脑是内分泌系统的最高中枢，垂体是第二级，而第三级靶腺包含甲状腺、肾上腺皮质、性腺等。其中下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素TRH是一种由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸组成的三肽，可以促进垂体前叶细胞分泌促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），调节甲状腺功能（图1a）。当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制TRH和TSH的分泌。TRHR主要表达在垂体，通过PKC-MAPK通路发挥作用。而TRHR的多个关键基因的突变会影响其与TRH结合，从而造成中枢性甲状腺功能减退以及家族性甲状腺功能疾病。临床上，作为TRH类似物的他替瑞林（Taltirelin）在日本已经获准用于治疗脊髓小脑变性疾病（SCD），这类疾病的症状包括共济失调（运动失调）、帕金森病症状、自律神经症状以及小脑萎缩症状等。然而，由于TRH与其受体复合物等关键结构的缺失，有关TRH识别TRHR的模式，以及TRHR激活机制等关键科学问题尚未解决，这也为理解TRH的作用机制，以及开发靶向TRHR的药物带来了巨大挑战。 　　2022年4月1日，中国科学院上海药物研究所徐华强/徐有伟团队在Cell Research上发表了题为“Structural insights into ligand binding and activation of the human thyrotropin releasing hormone receptor”的研究成果。该成果报道了促甲状腺激素释放激素受体（thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR）结合内源TRH，以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了其独特的配体识别和激活的分子机制。 　　团队成员利用冷冻电镜解析了TRHR结合TRH，以及下游Gq蛋白复合物的结构，分辨率为3.1埃（图1b, c）。结合配体结合和细胞功能分析，科研人员揭示了TRH和TRHR结合口袋的精确结合模式（图1d-f），并分析了受体关键残基在TRH基团识别中的关键作用，并阐明了TRH激活受体的作用机制（图1g）。同时，研究团队还从结构的角度解释了TRHR的突变导致疾病的原因。该工作为理解TRH识别和激活TRHR机制提供了精准的结构模型，也为靶向TRHR的药物设计提供了新机遇。 　　本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所徐有伟博士和蔡洪敏博士为该论文的共同第一作者，徐有伟博士以及徐华强研究员为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。 　　原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00641-x
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  • 《偏侧甲状腺切除术后甲状腺功能减退症：发生率，危险因素和临床特征》
    • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者：李永洁2
    • 发布时间：2016-02-24
    • 本研究的目的是评估偏侧甲状腺切除术后甲减的临床特征，其实际发病率及危险因素。本研究涉及405例2004年至2011年期间接受偏侧甲状腺切除术后的患者，平均随访时间为56.4个月。定期标准化甲状腺功能常规测量，与甲状腺激素替代严格的标准。偏侧甲状腺切除术后，甲状腺功能减退症的患者为226（55.8％）。术前促甲状腺激素（TSH）水平≥2MIU / L（比值比[OR]，5.517; 95％可信区间[CI]，3.540-8.598; P <0.001），甲状腺炎并存（OR， 1.996; 95％CI，1.107-3.601; p = 0.022）被认为是甲减的独立危险因素。其中222亚临床甲减的情况下，149（67.1％）表现出自然恢复;这些患者的亚组分析表明，年龄≥46岁（OR，2.395; 95％CI，1.266-4.533; P = 0.007）和术前TSH水平≥2.6MIU / L（OR，2.444; 95％CI，1.330-4.492; p = 0.004）是用于评估偏侧甲状腺切除术后亚临床甲减的独立危险因素。
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