《Nat Commun:单一剂量的抗体疗法或有望阻断新生儿HIV的感染和复制》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-01-13
  • 近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自俄勒冈健康与科学大学的科学家们通过对新生非人类灵长类动物进行研究后首次发现,单剂量基于抗体的疗法或能有效抑制HIV从母亲传播给婴儿。

    然而,何时给予单一剂量是关键,研究发现,当接触SHIV(猴类HIV)30小时后,接受两种抗体组合疗法就会让新出生的猕猴不会感染该病毒;如果将治疗推迟到48小时,就会导致另一半新生猕猴感染SHIV,因为其接受了最小剂量的抗体组合性疗法;相比之下,当暴露后48小时开始为期三周的治疗方案,接受标准HIV疗法(抗逆转录病毒药物)的新生猕猴会免于SHIV的感染。研究者Nancy Haigwood教授说道,这些有希望的研究发现可能意味着,HIV阳性母亲所生育的婴儿即使接受较少的治疗仍然也能有效抵御HIV的感染。

    这项研究中,研究人员首次在非人类灵长类动物中发现,病毒暴露后接受单一剂量的广谱中和性抗体或能有效抑制SHIV的感染,此前研究表明,暴露后接受四剂抗体疗法才能抑制SHIV的感染,这项研究中,所有10只灵长类幼崽在6个月的时间里并未感染SHIV,这两项研究均使用了PGT121和VRC07-523两种抗体的组合。研究者指出,病毒暴露后接受短期的抗逆转录病毒疗法或能有效抑制HIV传播给新生儿,HIV阳性人类所生的婴儿通常会接受药物混合制剂的疗法大约6周时间,随后会进行HIV的检测,如果检测结果阳性的话,其就需要终生服用HIV药物,但本文研究表明,暴露后48小时开始接受3周的抗逆转录病毒治疗或能使得非人类灵长类动物并不会感染SHIV。

    HIV阳性的女性通常会在其孕期接受抗逆转录病毒药物治疗,这能抑制病毒传递给发育中的婴儿,但有时候就会发生母亲和婴儿之间的HIV传播,HIV阳性母亲所生的后代通常会被给予抗逆转录病毒疗法来抑制病毒感染,然而这些药物混合制剂也会产生很多副作用,包括为新生儿制作特殊的药物配方等,同时研究人员也担心抗逆转录病毒疗法对儿童发育的长期影响。

    抗体是无毒的,其能被修饰并在机体中存在较长时间,进而减少患者治疗的频率,于是研究人员就想通过研究来阐明是否能在HIV阳性母亲所生的后代及HIV成年患者中找到替代或补充的抗逆转录病毒疗法。下一步研究人员计划进行更为深入的研究来阐明不同抗体或抗体和抗逆转录病毒疗法组合后是否能够更加有效,他们想确定是否他们所评估的抗体疗法能消除HIV或抑制HIV复制。

  • 原文来源:http://news.bioon.com/article/6748888.html;https://www.nature.com/articles/s41467-019-13972-y
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-07-26
    • 拉沙热(Lassa fever)是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病,尽管在严重病例中其死亡率为15%,但在孕妇中的死亡率高达90%,而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪,目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒(Lassa virus)在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中,研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白(聚合酶)如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生,相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道,目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物,这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白,其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程,从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料,如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签,其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上,随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来,并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络,从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了,研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查,结果发现,其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要,在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中,研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点,即GSPT1,其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联,其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中,研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用,然而,这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究,此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中,研究人员发现,在埃博拉病毒感染过程中,病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联,或者如果能简单地移除GSPT1蛋白,那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是,他们关注了一种名为CC-90009的候选药物,其能破坏GSPT1蛋白,目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染,研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中,结果发现,CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示,这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的,而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度;研究者Fang说道,将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间,目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制,但至少他们已经有了一个起点了。综上,本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性,这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处: Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544
  • 《Gilead组合疗法有望根除HIV感染》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-03-06
    • 日前,Gilead Sciences宣布,其与Beth Israel Deaconess医学中心合作进行的临床前研究证明,使用GS-9620与PGT121组合治疗可以使感染了猿猴-人免疫缺陷病毒(SHIV)的恒河猴在停止抗逆转录病毒疗法(ART)后,仍能维持病毒抑制。这些数据发表在2018年逆转录病毒和机会性感染会议(CROI)上,支持对涉及这两类药物的组合策略进行进一步的研究,以探索实现不需每日ART即能达到长期病毒抑制的可能。 人免疫缺陷病毒(HIV)能够攻击人体的免疫系统,特别是T淋巴细胞。如果不接受治疗,HIV会减少体内T细胞的数量,导致人体抵抗感染和其它疾病的能力不断下降。虽然通过ART可以对HIV进行有效控制,延长艾滋病患者的寿命,但迄今为止,仍没有能够完全消除HIV的方法,从而彻底治愈艾滋病。这一领域还有巨大的医疗需求待满足。 这项研究中涉及的GS-9620与PGT121分别是Gilead专有的在研口服Toll样受体7(TLR7)激动剂和广谱中和抗体(bNAb)PGT121,它们作为HIV根除策略的一部分,在临床前研究中进行评估。 在这项研究中,44只感染了SHIV的恒河猴在感染后第7天开始ART。经过连续96周的ART治疗后,这些动物被分成四组,分别接受5剂量的PGT121(每两周输注10mg/kg持续10周)(n=11),10剂量的GS-9620(每两周灌注0.15mg/kg持续20周)(n=11),PGT121和GS-9620组合治疗(n=11),或不包含两者的安慰剂治疗(n=11)。动物在此期间及之后的16周持续接受ART治疗。ART在第130周停止,并在血浆中监测病毒反弹。 ART停止后,安慰剂组的11只动物均出现病毒反弹,中位反弹时间为21天;9只接受PGT121的动物出现病毒反弹;10只接受GS-9620的动物出现病毒反弹。相比之下,有5只接受PGT121和GS-9620组合治疗的动物在至少168天内没有显示出病毒反弹;该组合治疗中的另外6只动物虽出现反弹,但随后在没有ART的情况下再次出现病毒抑制。 “HIV会隐藏在某些免疫细胞中,这种细胞被称为潜伏病毒库,它是治愈HIV的关键障碍。新型HIV治疗旨在唤醒并靶向这些病毒库,有可能在没有ART的长期病毒抑制中发挥重要作用,”哈佛医学院教授兼Beth Israel Deaconess 医学中心病毒和疫苗研究中心主任Dan H. Barouch博士说:“在这项概念验证的临床前研究中,45%接受GS-9620和PGT121的动物在停止ART后没有表现出病毒反弹,表明这一组合治疗可能会靶向病毒被抑制的猴子中的病毒库。” “我们仍致力于研究和开发HIV根除策略,这些在CROI公布的来自HIV感染的动物模型临床前数据让我们倍感鼓舞,它们表明GS-9620和PGT121组合可能在没有ART的情况下诱导病毒缓解,”Gilead研发部执行副总裁兼首席科学官Norbert W. Bishofberger博士说:“GS-9620目前正在ART抑制的HIV感染者的1b期剂量递增研究中进行评估,我们已经将PGT121衍生物GS-9722推进到1期试验阶段。”