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《Nature | 疾病特异性tau蛋白丝通过多态中间体组装》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-04

  • 2023年11月29日，剑桥大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为Disease-specific tau filaments assemble via polymorphic intermediates的文章。

    淀粉样蛋白细丝组装中的中间物质被认为在神经退行性疾病中起着核心作用，可能构成治疗干预的重要靶点。然而，关于中间物种的结构信息很少，淀粉样蛋白组装的分子机制在很大程度上仍然未知。

    该研究使用时间分辨率低温电子显微镜来研究重组截断的tau(氨基酸残基297-391)在体外组装到阿尔茨海默病的成对螺旋细丝或慢性创伤性脑病的细丝中。该研究报告了一个共享的第一中间淀粉样蛋白细丝的形成，具有包含残基302-316的有序核心。核磁共振表明，相同的残基在单体tau中采用刚性的β -链状构象。在稍后的时间点，第一个中间淀粉样蛋白消失，该研究观察到许多不同的中间淀粉样蛋白细丝，其结构取决于反应条件。在这两种组装反应结束时，大多数中间淀粉样蛋白消失，而具有与人类大脑相同有序核的细丝保留了下来。该研究结果为淀粉样蛋白组装的初级和次级成核过程提供了结构性的见解，对新疗法的设计具有启示意义。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06788-w
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  • 《Nature：解析出与皮克病相关的tau蛋白细丝的结构》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-12-01
    • -在一项新的研究中，来自英国医学研究理事会分子生物学实验室和美国印第安纳大学医学院的研究人员解析出皮克病（Pick's disease）患者中的tau蛋白细丝（tau filament）的结构。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Structures of filaments from Pick’s disease reveal a novel tau protein fold”。图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0454-y。 神经疾病通常以大脑中的tau蛋白错误折叠为特征，这种错误折叠会导致神经元破坏。之前的研究已发现人脑中有六种tau蛋白异构型，并且这些tau蛋白异构型都是正常的神经元活动所必需的。由于未知原因，这种蛋白有时会不正确地折叠，这导致更多的错误折叠的级联效应，从而导致tau蛋白细丝产生，而且这种级联效应是导致神经元变性的原因，与此同时它也导致大多数患者死于神经系统疾病。在这项新的研究中，这些研究人员一直在努力确定这些参与这类疾病产生的发生错误折叠的tau蛋白的结构，并且希望能够理解为何tau蛋白会发生错误折叠，并且可能找到一种阻止它发生的方法。最近，他们宣布他们已解析出与阿尔茨海默病相关的tau蛋白细丝的结构。在这项新的研究中，他们如今解析出与皮克病相关的tau蛋白细丝的结构。皮克病是一种退行性神经系统疾病，会导致额叶中的神经元破坏。 在六种tau蛋白异构型中，三种异构型具有一种由四个微管结合重复序列（microtubule-binding repeat）的结构（4R tau），另外三种异构型具有一种由三个微管结合重复序列（microtubule-binding repeat）的结构（3R tau）。tau蛋白细丝能够具有这两种结构（4R tau和3R tau）或者这两种结构中的任一种。这些研究人员发现，与皮克病相关的tau蛋白细丝仅含有3R tau，而且它们在形状上是新的，与在阿尔茨海默病患者中发现的那些tau蛋白细丝细胞存在着不同。在这项新的研究中，这些研究人员使用了低温电镜技术，在这种技术中，先将样品在低温下冻存，然后用电子显微镜进行检查。这一发现提供了证据支持一种观点，即神经系统疾病的差异可能是由于tau蛋白细丝结构的差异。
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  • 《免疫疗法靶向β淀粉样蛋白、α突触核蛋白以及Tau蛋白进行神经退行性疾病的治疗》
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