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《FDA批准非抗生素药物来对抗多种抗药性微生物》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2019-02-25

  • 许多细菌病原体都出现了对多种抗生素的抗药性，预计到2050年全世界每年会增加1000万例危及生命的感染。新的化疗药物的开发是一项高度优先事项，一些国家/国际计划开始评估非抗生素FDA批准的药物传染病的适应症。我们通过在我们独特的生物安全防护设施中针对Tier-1选择剂筛选780种FDA批准的药物来应对这项新的医疗保健计划。这种方法具有成本效益，因为它通过利用明确的药物结构和药理学特性以及患者的安全性来显着缩短上市时间。我们确定了三种新的“药物引线”（多沙普兰，一种呼吸兴奋剂;阿莫沙平，一种抗抑郁药;以及三氟拉嗪，一种抗精神病药），它们在感染鼠疫耶尔森氏菌的小鼠中显示出对肺鼠疫的极好保护。当这些药物用作治疗选择时，它们在低得多的人类当量剂量下给药一至三次。

  • 原文来源：https://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=9672239&icde=43420658&ddparam=&ddvalue=&ddsub=&cr=4&csb=GNSY&cs=DESC&pball=
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相关报告

  • 《工程病毒可以抗药性》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-10-08
    • 在与抗生素抗药性的斗争中，许多科学家一直在尝试部署称为噬菌体的天然病毒，这种病毒可以感染并杀死细菌。 噬菌体通过与抗生素不同的机制杀死细菌，并且它们可以靶向特定菌株，使其成为潜在克服多药耐药性的诱人选择。然而，快速发现和优化定义明确的噬菌体以针对细菌靶标是具有挑战性的。 在一项新的研究中，麻省理工学院的生物学工程师表明，他们可以通过对与宿主细胞结合的病毒蛋白进行突变，从而对噬菌体进行快速编程，以杀死不同的大肠杆菌。研究人员发现，这些工程化的噬菌体也不太可能引起细菌的抗药性。 麻省理工学院电气工程，计算机科学和生物工程学副教授蒂莫西·卢说：“正如我们现在越来越多地在新闻中看到的那样，细菌的抵抗力正在继续发展，并且对公共健康问题日益严重。” “相比于抗生素，噬菌体是杀死细菌的一种非常不同的方式，它是对抗生素的补充，而不是试图替代它们。” 研究人员创造了几种工程菌噬菌体，它们可以杀死实验室中生长的大肠杆菌。一种新产生的噬菌体还能够消除两种对小鼠皮肤感染的天然噬菌体具有抗性的大肠杆菌菌株。 Lu是这项研究的资深作者，该研究发表在10月3日的Cell中。麻省理工学院的博士后Kevin Yehl和前博士后Sebastien Lemire是该论文的主要作者。 工程病毒 美国食品和药物管理局已经批准了一些用于杀死食品中有害细菌的噬菌体，但是由于发现天然针对噬菌体的噬菌体可能是一个困难且耗时的过程，因此并未被广泛用于治疗感染。 为了使这种疗法更容易开发，Lu的实验室一直在研究工程化的病毒“支架”，这些支架可以轻松地重新用于针对不同的细菌菌株或不同的耐药机制。 卢说：“我们认为噬菌体是杀死和降低复杂生态系统中细菌水平的一个很好的工具，但是有针对性。” 2015年，研究人员使用了T7家族的噬菌体，该噬菌体自然杀死了大肠杆菌，并表明他们可以通过交换编码尾巴纤维的不同基因来将其编程为靶向其他细菌，该基因被噬菌体锁在其上。宿主细胞表面的受体。 尽管这种方法行之有效，但研究人员希望找到一种方法来加快针对特定类型细菌的噬菌体定制过程。在他们的新研究中，他们提出了一种策略，可以快速创建和测试更多数量的尾纤维。 通过先前对尾巴纤维结构的研究，研究人员知道该蛋白质由称为β折叠的节段组成，这些节段通过环连接。他们决定尝试仅系统突变形成环的氨基酸，同时保留β折叠结构。 Yehl说：“我们确定了我们认为对蛋白质结构影响最小的区域，但能够改变其与细菌的结合相互作用。” 他们创建了具有约10,000,000种不同尾纤维的噬菌体，并针对几种对非工程菌具有抗性的大肠杆菌进行了测试。大肠杆菌对噬菌体具有抗性的一种方法是突变“ LPS”受体，使其缩短或缺失，但是麻省理工学院的研究小组发现，他们的某些工程噬菌体甚至可以杀死具有LPS突变或缺失的大肠杆菌菌株。受体。 其他目标 Lu和Yehl现在计划将这种方法用于针对大肠杆菌使用的其他抗药性机制，他们还希望开发能够杀死其他类型有害细菌的噬菌体。 Yehl说：“这仅仅是开始，因为还有许多其他的病毒支架和细菌可以靶向。”研究人员还对使用噬菌体作为针对生活在人类肠道内并引起健康问题的特定细菌菌株的工具感兴趣。 卢说：“能够选择性地击中那些非有益菌株，可以给我们在人类临床结果方面带来很多好处。” 该研究由美国国防部减少威胁机构，美国国立卫生研究院，美国陆军研究实验室/陆军研究办公室通过麻省理工学院的士兵纳米技术研究所以及美国国家癌症研究所的科赫研究所资助（核心）资助。 ——文章发布于2019年10月3日
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  • 《旧抗生素可能成为新的结核病药物》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2018-09-06
    • 华威大学和弗朗西斯克里克研究所对旧抗生素进行的新研究表明，未来的药物可以更有效地解决结核病和其他威胁生命的微生物疾病 由华威大学生命科学学院的大卫•罗珀教授和弗朗西斯克里克研究所的路易斯•佩德罗•卡瓦略博士领导，发表在Nature Communications上的一篇论文揭示了对抗生素D-环丝氨酸在分子水平上独特作用的更深入理解。这可能会导致更有效的未来抗生素 - 这些抗生素迫切需要抗击越来越耐药和致命的细菌。 D-环丝氨酸是一种古老的抗生素药物，它对许多微生物疾病如结核病有效，但由于一些不良副作用，常用作二线治疗。研究人员现已发现，它以多种不同的方式对多种细菌靶标起作用 - 可能是世界上唯一这样做的抗生素。 该药物通过抑制两种独立的酶（D-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸 - D-丙氨酸连接酶）来攻击细菌，每种酶都需要构建和维持细菌细胞壁的结构完整性。对于D-丙氨酸消旋酶，已知该药物与酶活性所需的化学基团形成分子键，阻止其起作用。研究人员首次观察到D-环丝氨酸如何抑制D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶。 华威大学生物化学与结构生物学教授大卫•罗珀评论道：“在这一新发现中，我们发现D-环丝氨酸与D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶结合，并在酶上发生化学修饰。这里形成的化学物种从未见过。我们现在完全理解这种抗生素药物如何在不同的目标上使用完全不同的方法。这似乎是抗生素中独一无二的。” 来自弗朗西斯克里克研究所的分枝杆菌代谢和抗生素研究实验室的路易斯•佩德罗•卡瓦略博士说：“也许比D-环丝氨酸的作用更重要是，这项研究突出了一个越来越明显的事实：我们对抗生素如何真正起作用以及细菌如何产生抗药性的了解要少得多。只有真正了解抗生素引起的分子和细胞事件或对其存在作出的反应，我们才能真正了解如何制造改良药物，这些才是目前抗生素耐药性威胁所急需的药物。” 长期目标是改变D-环丝氨酸的结构，使其更接近新发现的化学物种，并因此产生更具特异性的抗生素，避免D-环丝氨酸的一些不良副作用 - - 使其更广泛地用于抗击抗生素抗性感染。 医疗保健存在全球性危机，因为细菌感染对我们用来治疗它们的抗生素药物的抵抗力越来越强。抗菌素耐药性威胁到人类活动的许多方面，包括医药和农业，并且可能导致比癌症更多的死亡。
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