2024年5月29日，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员在 Nature 期刊发表了题为A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome的文章。
革兰氏阴性菌，例如肺炎克雷伯菌，它们堪称医学的噩梦，这些病原菌具有很强的适应能力、毒性，以及快速产生抗药性的能力，只有极少数抗生素能消灭它们，然而这些抗生素同时也会破坏对人体有益的肠道细菌。该研究报告了设计和发现Lolamicin的过程，这是一种靶向脂蛋白运输系统的革兰氏阴性菌特异性抗生素。Lolamicin对130多种多重耐药的革兰氏阴性菌菌株具有杀伤活性，在多种小鼠急性肺炎和败血症感染模型中显示出治疗效果，并且保护了小鼠肠道微生物群，防止了艰难梭菌引起的二次感染。
革兰氏阴性菌，是公共卫生领域的恶棍，它们能引发从食物中毒到霍乱等各种疾病，还能引发脓毒症这种可能致命的感染。这些细菌有多重屏障防止抗生素渗透，因此，几乎没有抗生素是专门针对革兰氏阴性菌的，少数确实有效的抗生素也会对肠道菌群造成破坏，这可能导致潜在致命的病原菌艰难梭菌（Clostridioides difficile）趁机接管。
为了找到绕过革兰氏阴性菌防御的方法，研究团队从不杀死细菌但能抑制“Lol系统”（Lol system）的化合物开始。“Lol系统”是一类仅存在于革兰氏阴性菌中的蛋白质。对这些化合物进行改造后，研究团队获得了一种名为Lolamicin（洛拉霉素）的化合物。Lolamicin能根据不同细菌之间的Lol蛋白差异，选择性地杀死病原菌，而不伤害非病原菌。Lolamicin对实验室培养皿中130多种耐药菌株具有抗生素作用。对感染了抗生素耐药菌的小鼠，接受Lolamicin治疗的小鼠全部存活，而未接受Lolamicin治疗的小鼠中有87%在三天内死亡。研究团队还发现，常见的广谱抗生素（例如阿莫西林）会严重扰乱肠道菌群，导致艰难梭菌感染。相比之下，Lolamicin治疗不会引起明显的肠道菌群变化，并使小鼠免受艰难梭菌感染。
这项研究表明，靶向革兰氏阴性菌“Lol系统”是有效的，但在小鼠上显示出效果距离开发出可用于人类的药物，还有很长的路要走。对于抗生素而言，从发现到获得临床使用批准的时间可能超过20年，而且，开发一种新型抗生素并不能带来太多收益。在过去的10年里，大约有10-20种革兰氏阴性菌抗生素被发现，但还没有一种获得美国FDA的批准。
